靶向藥物

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靶向藥物(targeted medicine)是目前最先進的用於治療癌症的藥物,它通過與癌症發生、腫瘤生長所必需的特定分子靶點的作用來阻止細胞的生長。靶向藥物是隨著當代分子生物學細胞生物學發展產生的高科技藥物。

靶向藥物治療

  所謂靶向藥物治療就是使藥物瞄準腫瘤部位,在局部保存相對高的濃度,延長藥物的時間提高對腫瘤的殺傷力,而對正常組織細胞作用較小。目前,用於腫瘤靶向治療的藥物有化療葯(如緩釋化療葯,脂質體化療葯),化學消融葯(如無水乙醇,冰醋酸鹽酸硫酸等蛋白凝固劑),基因及分子靶向葯,中藥等。藥物可通過多條途經給予,如經皮穿刺給葯、術中給葯、內鏡或腔鏡下腫瘤局部給葯、血管介入給葯、藥物經皮超聲電導療法、腔內藥物灌注等。同時,還衍生出冷凍化學療法、熱化學療法、放化療同步療法等新的治療方法,大大減輕患者痛苦,明顯提高了療效。   靶向藥物與常規化療藥物最大的不同在於其作用機理:常規化療藥物通過對細胞的毒害發揮作用,由於不能準確識別腫瘤細胞,因此在殺滅腫瘤細胞的同時也會殃及正常細胞,所以產生了較大的毒副作用。而靶向藥物是針對腫瘤基因開發的,它能夠識別腫瘤細胞上由腫瘤細胞特有的基因所決定的特徵性位點,通過與之結合(或類似的其他機制),阻斷腫瘤細胞內控制細胞生長增殖的信號傳導通路,從而殺滅腫瘤細胞、阻止其增殖。由於這樣的特點,靶向藥物不僅效果好,而且副作用要比常規的化療方法小得多。使用靶向藥物的治療方法稱為「靶向治療」(targeted therapy)。

靶向藥物的特點

  靶向藥物的特點決定了其尤其適合身體虛弱的晚期患者使用,因為這類患者的身體狀況無法承受化療放療帶來的副作用(身體虛弱,副作用很可能會成為壓垮患者的最後一根稻草),又不能通過手術病灶進行清除(病灶已經發生擴散,很難徹底排查並切除)。

靶向藥物的分類

  靶向藥物可以分為以下2類:

1. 小分子藥物

  小分子藥物通常是信號傳導抑製劑,它能夠特異性地阻斷腫瘤生長、增殖過程中所必需的信號傳導通路,從而達到治療的目的。例如諾華製藥生產的用於治療慢性粒細胞白血病和腸胃間質瘤的格列衛(Gleevec,通用名Imitinib)、百時美施貴寶製藥生產,用於治療慢性粒細胞白血病伊馬替尼耐葯的施達賽(Sprycel,通用名Dasatinib)、以EGFR為靶點的用於治療非小細胞肺癌的阿斯利康生產的易瑞沙(Iressa,通用名Gefitinib)和瑞士羅氏特羅凱(Tarceva,通用名Erlotinib)均屬此類,並已XX臨床應用。美國千年製藥公司生產的Velcade(通用名bortezomib)是細胞凋亡誘導劑,也屬於小分子藥物。

2. 單克隆抗體

  例如用於治療HER2基因陽性(過量表達)的腺癌的赫塞汀(Herceptin,通用名Trastuzumab)、以EGFR為靶點的結腸癌和非小細胞肺癌治療藥物愛必妥(Erbitux,通用名Cetuximab)等。這類藥物是通過抗原抗體的特異性結合來識別腫瘤細胞的。   從通用名的后綴上來看,單克隆抗體類靶向藥物以「-mab」為后綴,而酪氨酸激酶類靶向藥物以「-nib」為后綴。   除上述列舉的已經XX臨床使用的靶向藥物外,另外還有多種靶向藥物正在開發中。

靶向藥物的臨床用藥指導

  靶向葯與常規化療葯的另一個不同在於其用藥的判斷上。醫生在給病人使用常規藥物時,一般是根據病人的身體狀況、癥狀等條件選擇用藥,而藥物的有效性要通過一段時間的治療觀察才能判定。而靶向藥物通過與腫瘤細胞的特徵性位點結合,干預控制腫瘤細胞生長增殖的基因信號傳導通路;而腫瘤細胞是有多樣性的,並非所有腫瘤細胞都具有一樣的特徵性位點(因人而異),因此對於某些特定的靶向藥物,在使用前檢測患者體內是否有符合條件的基因,判斷其腫瘤細胞上是否有符合條件的位點,就可以預知該藥物是否會奏效,這從臨床上節省了金錢和時間。這樣的檢測被稱為「基因突變檢測」。對於一些靶向藥物來說,使用前進行突變檢測是保證安全、有效用藥的必要步驟。   例如,易瑞沙和特羅凱是用於治療非小細胞肺癌的靶向藥物,它們通過抑制腫瘤生長信號傳導通路中的表皮生長因子受體(EGFR)的酪氨酸激酶(TK)來阻斷該信號通路。在易瑞沙的早期使用過程中,曾發現其有效率並不高,甚至因此而被美國葯監局叫停;對臨床資料的統計表明,這兩種靶向藥物更適合東方人、不吸煙者、女性和腺癌/肺泡癌患者。隨後,進一步研究結果表明,只有當患者的EGFR(表皮生長因子受體)基因發生突變,並且K-RAS基因沒有發生突變的時候,易瑞沙才會收到很好的效果,否則療效不明顯。因此,現在美國葯監局現在已經強制要求在選擇使用這兩種靶向藥物之前必須先進行EGFR和K-RAS基因的突變檢測,以確定是否適合用藥,這有些像我們打青黴素之前必須做皮試一樣,是安全、合理、有效用藥的保障。符合上述條件的患者在服用易瑞沙之後普遍收到了良好的療效。其他類似的需要進行突變檢測的藥物還有用於治療結直腸癌的愛必妥(Erbitux)和維克替比(Vectibix),用於治療腎細胞癌多吉美Nexavar)等,它們需要檢測的基因不盡相同,但都只有在患者符合相關條件時才能奏效。

我國多種靶向藥物的臨床應用

  在我國,多種靶向藥物都已經XX臨床應用,早先醫生是根據臨床經驗判斷用藥(例如對於易瑞沙,一般是亞洲人、女性、不吸煙、腺癌更容易受益),最近一兩年來用於指導用藥的相關基因突變檢測也已逐步開展,靶向葯的用藥指導逐漸步入了正軌。雖然現在國家還沒強制要求檢測突變,但北京已經有多家醫院和公司開展這樣的基因突變檢測了,比如307醫院、北京腫瘤醫院,還有一些有相關資質的公司。檢測分為定性檢測和定量檢測,其中各家機構都能做定性檢測,優點是價格較低,但只能以一定的靈敏度檢測出樣本中是否含有突變基因(比如百分之幾以上就顯示陽性);依照中國抗癌協會的推薦,採用定量檢測更好,目前只有雅康博等少數幾家公司能做,定量檢測能夠準確檢測出符合要求突變的基因在樣本中所含的比例(只有這部分才能被靶向藥物殺滅),對臨床用藥的指導價值高,檢測費用也高一些。   突變檢測一般使用腫瘤組織(新鮮的或石蠟包埋的都可以,一般手術時醫院都會保留相關樣本)作為檢測樣本,也有用血和積液做樣本的情況,但由於不是病灶樣本,檢測效果沒有保障。

靶向藥物的臨床使用

  靶向藥物一般單獨使用或和化療藥物配合使用。對於已經經過充分臨床驗證的靶向藥物,在臨床上可用作一線、二線、三線治療,而對於新的靶向藥物,儘管已有資料表明其有效性,但還未經過充分的臨床驗證,一般用於二線、三線治療(即常規化療無效后的治療)。靶向藥物的使用,應該在醫生的指導下科學用藥。當臨床上已經顯示靶向藥物已經沒有明顯效果時(例如連續用藥一年後),說明癌細胞已經產生了耐藥性,這時應停止使用靶向藥物。   目前靶向藥物的價格仍高於常規化療藥物,這在一定程度上限制了靶向藥物的推廣。