靶向治療

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靶向治療,是在細胞分子水平上,針對已經明確的致癌位點(該位點可以是腫瘤細胞內部的一個蛋白分子,也可以是一個基因片段),來設計相應的治療藥物,藥物XX體內會特異地選擇致癌位點來相結合發生作用,使腫瘤細胞特異性死亡,而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞,所以分子靶向治療又被稱為「生物導彈」。

具體概述

  醫學科學的不斷發展,專業人士對惡性腫瘤的發病原因進行了深入的研討,基因致癌的機理慢慢清晰起來,基於致癌基因的高端生物技術不斷的被醫學臨床應用,分子靶向治療,一種全新的治療方法逐漸興起,這就是靶向治療。   借助於不斷進步的現代科學技術手段,人們對於腫瘤的認識已經深入到細胞、分子和基因水平,對於腫瘤診斷和治療技術的掌握已經不再停留到部位器官形態學水平,而是結合形態和功能改變,並逐漸向細胞學分子生物學乃至基因組學分類診斷和治療的方向縱深發展。與此同時,隨著材料科學電腦技術、數字成像技術的飛速發展,生物醫學工程技術學與臨床腫瘤學診療技術的結合越來越緊密,從而誕生了許多腫瘤靶向治療技術。在國內外腫瘤學多學科同仁的共同努力下,腫瘤靶向治療技術不斷得到推廣,療效也不斷得到提高。與時俱進,中國生物醫學工程學會腫瘤靶向治療技術分會自從2004年成立以來,通過舉辦多次國內外學術會議,多中心協作和多學科合作,不斷總結和制定腫瘤靶向治療技術的操作規範,使腫瘤個體化、靶向和綜合治療理念不斷得到國內外學術界的認可。   但是總體來講,靶向治療在國內實際應用中還不夠成熟,能起到的作用很有限,更多的理論上的研究很難得到準確的實現,所以,在這一方面的研究上,還有很大的提升空間。

治療方案

  儘管抗細胞增殖藥物可以殺死腫瘤細胞,但由於周圍血管的支持,殘存腫瘤細胞仍可獲得血供而得以繼續生長。同時,異常的腫瘤血管使藥物向腫瘤組織內部遞送減少,最終導致抗細胞增殖治療的療效受限。這使得人們重新思考新的腫瘤藥物治療策略,就是要從全局出發,不僅針對腫瘤細胞,更要針對腫瘤微環境,尤其是腫瘤血管生成,全方位地打擊腫瘤,最大限度地控制和殺滅腫瘤!這就是全新的anti-angiogenesis聯合抗細胞增殖的治療策略,簡稱「A+策略」。

診斷技術

  目前,國內多家醫療單位安裝了16層或64層CT、雙源CT、裝備16層或64層CT的PET/CT;1.5T MRI在國內已經普及,3.0T MRI也安裝了多台;開放式MRI介入治療設備在少數單位已經XX臨床使用超聲波檢查設備也有了新的進展,具有代表性的納米造影劑液態氟烷納米粒/乳劑比微泡類造影劑存在獨特優勢,超越了微泡類造影劑僅能發生血池內顯像的局限性,使血管外靶組織顯像成為可能,也為靶向藥物載體的研究提供了新的思路,有力地推動了超聲分子顯像與靶向治療向血管外領域拓展。影像學設備和技術的進步使得快速成像、多層面重建、形態和功能成像成為可能,能夠及早發現存活病灶,不但使腫瘤的診斷和分期更為準確,而且作為腫瘤靶向治療的引導手段,也使得操作更安全,療效更高。   實驗室檢查技術如化學發光法檢測腫瘤標誌物更敏感,更微量,使得腫瘤療效的監測更容易。腫瘤基因或表達產物的檢測使得分子靶向藥物在腫瘤的合理應用成為可能,如免疫組化和熒光原位雜交法(FISH)檢測her-2陽性患者,使用赫賽丁治療的效果更好;免疫組化或流式細胞學檢測細胞表面標誌CD20陽性,使得美羅華聯合CHOP方案治療非霍奇金淋巴瘤的毒副作用小於傳統的化療方案,療效提高,生存期延長。

適合人群

  中國抗癌協會肺癌專業委員會主任委員吳一龍等我國腫瘤界專家,以「探索,創造生命新希望」為主題,傳遞了近日召開的2008年美國臨床腫瘤學年會(ASCO)上令人振奮的新消息:人類在抗癌史上的里程碑——靶向治療更適合亞洲患者,使用這種治療方法會有更多的生命希望。   7000多肺癌患者參與研究   肺癌是癌症之王,其發病率近年來居首位。而肺癌中的「非小細胞肺癌」是最常見、最致命的,全球患者超過100萬。   面對最凶險的肺癌,一項全球性「TRUST」專題研究表明,亞洲患者借助新的治療手段,能有更多的生存機會。這項研究在美國臨床腫瘤學年會上發布后,引起了我國臨床醫生極大的關注。   據悉,在4年多的時間內,「TRUST」研究對亞洲、歐洲和美洲的52個國家中7000多名非小細胞肺癌患者進行了評價。結果表明,患者癌細胞得以控制,生存時間可達14.1周(中位)。「更令人鼓舞的是,亞洲患者的總體癌症控制率(DCR)達到78%,亞洲患者的生存時間可達25.1周。」參加了美國這一腫瘤盛會的吳一龍教授欣喜地說:「對比全球的相應數據可以看出,這種抗癌手段更適合亞洲患者。」   作為臨床醫生,同濟大學附屬上海肺科醫院腫瘤科主任周彩存教授也非常XX,他評價說:「這是目前關於靶向治療研究得到的最好數字,令人非常印象深刻。對於亞洲患者來說,這個數字喻示著更長的生存時間、更高的生活質量和更多的生命希望。」   抗癌不再按部就班   據悉,目前大腸癌乳腺癌攝護腺癌等癌症都有了靶向治療的殺手鐧,但目前在醫院,針對晚期癌症患者或是放療、化療后癌症沒有得到控制的患者,腫瘤科醫生才會啟用這一手段。但這種臨床按部就班的治療思路將很快被顛覆。[1]   美國臨床腫瘤學年會上報告的另一項重要研究FAST-ACT顯示,如果檢查發現就是晚期肺癌,一開始患者就可以選擇化療與靶向治療相結合的方法。「這種聯合的抗癌思路將減輕癌症患者治療時的身心痛苦,遠期的治療評價也比傳統的治療途徑更為樂觀。」據悉共有來自澳大利亞、中國、韓國、菲律賓和泰國的154名肺癌患者參加了這項研究。

技術進展

  除了常規手術、放療、化療、生物治療和中醫中藥治療外,針對腫瘤在器官組織、分子水平的靶點不同,可以使用不同的靶向治療技術進行靶點治療。局部的病灶靶點可以用局部靶向消融治療、靶向放XX治療、放XX性粒子植入向內照XX治療、高能聚焦超聲治療、血管內介入治療和局部藥物注XX治療。分子靶向治療的靶點是針對腫瘤細胞的惡性表型分子,作用於促進腫瘤生長、存活的特異性細胞受體、信號傳導等通道,新生血管形成和細胞周期調節,實現抑制腫瘤細胞生長或促進凋亡的抗腫瘤作用。與傳統細胞毒化療不同,腫瘤分子靶向治療具有特異性抗腫瘤作用,並且毒性明顯減少,開創了腫瘤化療的新領域。   針對器官、分子水平腫瘤靶向治療技術,以及靶向載體藥物技術研究的進展,我國目前在基礎和臨床方面都取得了不少成績。

(一)器官水平實體瘤靶向治療技術進展

  1. 氬氦超導手術治療系統(cryocareTM targeted cryoablation therapy,又稱氬氦刀)   氬氦刀是一種適應證甚廣的消融治療技術,自1998年以來,美國已有100多家醫院,中國有80余家單位裝備了氬氦刀設備,它可對多種腫瘤施行精確冷凍切除,並且在肝癌、肺癌、胰腺癌、攝護腺癌、腎腫瘤、乳腺癌等治療領域取得了突破性的進展。手術中冷凍適用於幾乎所有實質性腫瘤,與XX頻等其他消融方法不同,氬氦刀冷凍既能治療小腫瘤,也能治療體積較大的(直徑大於5cm)、數目較多的腫瘤;由於血管內血流的釋熱作用,冷凍不易引起大血管損傷,以至於也可以治療大血管附近的,不能手術切除的腫瘤。據2007年11月第14屆世界冷凍治療大會統計,中國使用美國CryocareTM氬氦刀冷凍治療的腫瘤例數已達11000例,其中完成500例以上的單位有10余家,部分醫院已經達4000例,病種30余種,中國是全世界治療肝癌和肺癌最多的國家。   由於各種靶向消融技術的特點不同,對於具體病例的治療技術選擇可能會有所不同。國內張克勤博士[4]比較了氬氦刀冷凍消融和XX頻(RFA)、微波(MCT)熱凝固治療兔VX2肝癌的對比研究,三種微創治療在消融兔VX2肝癌中,無論是在消融靶區面積和橫徑方面、消融靶區腫瘤完全消融率方面,還是在消融靶區腫瘤細胞殘留率方面和消融靶區中腫瘤細胞完全壞死率方面,氬氦刀冷凍均優於RFA和MCT,而RFA和MCT效果相當。另外,RFA和MCT的「煮沸效應」造成的腫瘤種植播散是臨床無法克服的問題,所有這些方面提示氬氦刀冷凍在治療兔VX2肝癌中的臨床療效可能優於RFA和MCT。   臨床治療證實,氬氦刀局部消融與放療、化療、生物治療、介入治療等綜合治療相結合,療效優於單一治療,1~2年生存率顯著提高,其遠期療效依賴於綜合治療措施的選擇。當腫塊≥4cm,特別是大於6cm時治療效果差,瘤體易複發,甚至XX。因此,治療前後聯合其他治療方法的綜合治療措施的應用尤為重要,例如對於肺癌的治療:氬氦刀聯合介入化療,聯合放療,聯合中醫藥治療,與單純放療、化療、介入栓塞比較,1年、2年存活率均有顯著提高,取得了比較令人滿意的臨床療效,以上結果表明氬氦刀將成為臨床治療肺癌必備的技術。對於靠近縱隔部位的腫瘤,局部氬氦刀完全消融有一定困難,氬氦刀治療后也可以聯合其他局部治療方法,與放療結合可以極大地減低放XX劑量,聯合藥物植入和放XX粒子植入可以提高療效和減少植入粒子的劑量,與其他局部治療和全身治療技術有效的結合,可改變目前綜合治療的理念,提高遠期治療效果。目前國內氬氦刀的治療方興未艾,但缺乏前瞻性、多中心、隨機對照的臨床試驗結果來觀察其對治療肺癌的長期療效。   近年來,氬氦靶向治療技術協作組開展了較多的工作,如編寫了全球第一個規範化治療書籍,包括動物和人體實體瘤病灶消融靶區大小,冷凍后的影像學改變。建議其他靶向消融技術可以效仿。   2. XX頻消融(radiofrequency ablation,RFA)和微波消融(microwave ablation,MWA)   MWA和RFA技術均起始於上世紀90年代初期,1996年LeVeen傘狀多電極得到美國FDA認證,極大地擴大了RFA的應用範圍,與其他熱消融技術比較,RFA是迄今世界範圍內使用較多的技術,可以檢索到的綜述文獻超過500篇。MWA主要在日本和我國開展,而RFA的報道絕大多數來源於歐美國家,就目前而言,可以認為MWA和RFA技術的治療效果基本上是相同的。XX頻電極從最初的單極發展到了多極,以及冷循環XX頻治療系統,缺點是一次性毀損灶的範圍有限,最大毀損體積直徑3.5cm,對直徑>3cm以上的癌腫易殘留病灶。美國RITA公司已經開發出針對不同大小腫瘤的系列XX頻針,直徑3cm以下的腫瘤可以選擇第一代傘狀多極針或單極針;直徑3cm至5cm的腫瘤應選擇二代錨狀多極針;直徑5cm至7cm以上的腫瘤應選擇最新的第三代集束電極針,並使用了特殊注XX泵,使熱傳導更快更均勻,治療時間大幅縮短,治療大腫瘤效果更確切,病人更輕鬆。   目前,一些學者提出了在晚期非小細胞肺癌的治療中,如何使XX頻治療和化療及局部放療相結合以提高療效的問題。對於晚期非小細胞性肺癌,尤其是周圍性肺癌,先利用XX頻消融治療,大面積滅活腫塊內癌細胞,減少腫瘤負荷,再用化療治療殘餘的轉移癌細胞。對有肺門、縱隔淋巴結或其他轉移病灶的患者,可結合化療進行放療及其他治療。這樣,腫瘤在得到局部控制的基礎上,進一步提高了患者生存質量及生存時間。隨著RFA技術的不斷完善,RFA同介入化療,立體定向放XX治療,外照XX等有機結合,將極大的提高腫瘤的局部控制率,改善生活質量,延長患者的生存期。   3. 間質內激光治療(interstitial laser therapy,ILT)和光動力   激光消融治療(ILT)是以光學或接近紅外線波長的高能量光束在組織內散XX而轉變成熱,時間通常長於RFA,可以超過1h。目前國內外生產的激光管消融範圍較小,處於臨床探索中,並未XX臨床使用。現在試驗研究複合探針,試圖擴大消融範圍。   4. 高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasoundablation,HIFU)   HIFU國內首創,目前有生產廠家4-5個,對於探頭的設計,頻率各有不同。HIFU可用於治療很多良性和惡性腫瘤的治療,如XX肌瘤,乳腺癌、骨和軟組織腫瘤等。近年國內陸續有應用HIFU治療晚期胰腺癌的臨床研究報道,顯示的療效主要是止痛和輔助放、化療后腫瘤體積的變化,這可能是超聲熱療的效果,並非真正意義上的HIFU消融治療。國內文獻表明,HLFU對於原發性轉移性肝癌等多種實體腫瘤有滅活作用。但目前在HIFU治療肝癌的應用上仍存在諸多限制,如雖然部分超聲波可經肋間隙XX肝組織,但肋骨反XX使超聲波到達靶區的能量大大減少;治療時間過長使HIFU治療的麻醉環節風險增加;HIFU治療導致的皮膚燒傷限制了其治療劑量的增加;HIFU治療在破壞肝癌組織的同時,增加了肝損害的機會。因此,如何提高超聲波的生物學效應、減少HIFU的治療時間,成為該治療成敗的關鍵之一。   5. 精確靶向外放XX治療技術   (1) x-刀、r-刀、3D-CRT、IMRT   放XX治療技術在20世紀末出現了質的飛躍,主要體現在立體定向放XX外科(SRS)、立體定向放XX治療(SRT)、三維適形放XX治療(3D-CRT) 和調強放XX治療(IMRT) 技術的臨床應用,使在近一個世紀中一直處於腫瘤治療輔助地位的放療手段在腫瘤治療中的作用和地位發生了根本轉變。我國在引進瑞典頭部r-刀和歐美x-刀以及三維適形放XX治療技術的臨床應用過程中,開創了中國模式的頭、體r(x)-刀的新局面。這一技術的臨床應用較為廣泛,取得了較好的效果,受到了國內外同道的高度關注。   x-刀90年代後期在我國應用較為普及,治療病例較多,但缺少大宗病例的長期臨床結果報道,2000年後隨著三維適形放療、調強放療等技術的出現,特別是我國全身r-刀的問世,使這一技術在我國的臨床應用和發展受到影響,使用的醫院和治療的病例逐漸減少,但是,不容置疑x-線立體定向放療技術作為一種獨特的劑量聚焦方式,可獲得高度集中的劑量分佈,在實質器官局限小腫瘤的治療上可取得較高的局控率和較低的放XX損傷。而且,賽博刀等新型x-刀技術的出現將會在腫瘤治療中發揮重要作用。我國研發的全身r-刀存在的問題是機型多、軟硬體開發和資源整合不足,使每一種機型都未能盡善盡美,特別是在劑量評估和劑量驗證方面有待進一步完善,而且,在臨床應用的規範化方面存在嚴重不足,使這一技術的全面、健康發展受到極大影響,儘管如此,全身r-刀所獨具的劑量聚焦優勢已被大量的臨床結果證明,因此,加強這一技術的臨床規範化應用,開展多中心協作和經驗積累以及進一步完善設備,對推動我國放療設備產業和放XX腫瘤專業發展具有重要意義。   (2)影像引導放XX治療(IGRT)技術   IGRT即4D放XX治療,以及正在研發的生物影像誘導放XX治療,等等。IGRT目前在發達國家發展很快,如賽博刀,Tomotherapy,等。   賽博刀(CyberKnife,XX波刀)是一種新型影像引導下腫瘤精確放XX治療技術,由美國Stanford大學醫學中心腦外科JohnAdler等與Accuray公司合作研發,1994年投入使用,1997年Adler教授首次介紹其臨床應用。它是一種立體定向治療機,整合了影像引導系統、高準確性機器人跟蹤瞄準系統和XX線釋放照XX系統,可完成任何部位病變的治療。將一個能產生6MV-X線的輕型直線電子加速器安放在一個有6個自由度的機械臂上,通過運算X線攝像機及X線影像處理系統所得的低劑量三維影像來追蹤靶區位置,執行治療計劃,以準確劑量的放XX線來「切除」腫瘤。由於其臨床治療總精度可達亞毫米級別,被認為是目前世界上最為精確的立體定向放XX外科/治療(SRS/SRT)技術之一。與傳統的SRS/SRT技術比較,賽博刀具有實時影像引導及無框架定位等優勢。自1999年、2001年經美國FDA批准用於顱內腫瘤、顱外腫瘤及良性腫瘤的治療至今已有8年臨床應用歷史,目前全世界已有超過40000個患者接受了賽博刀治療,尤其是在顱內腫瘤、脊柱腫瘤治療方面賽博刀治療積累了豐富的經驗,但是在體部腫瘤如肺癌、肝癌、腹腔腫瘤的治療方面仍停留在小樣本,短期隨訪的研究階段。隨著賽博刀在我國臨床應用的逐漸推廣及臨床治療病種及病例數的增多,尤其是病情複雜和重症病人治療的開展,體部實體惡性腫瘤患者行賽博刀治療前腫瘤靶區金標植入術的併發症需進一步總結,使賽博刀在我國進一步得到規範和合理的應用,使更多的腫瘤患者從中獲益。賽博刀比適形、調強、伽瑪刀等具有一定的優勢,也提供了分次大劑量放療的可能性,如何選擇最佳的分割方式及單次劑量、總劑量,如何評價有效生物劑量等成為研究中亟待解決的問題。在現有的條件下,結合放XX生物學、臨床醫學等的相關知識,優化治療策略, 進行包括放療增敏、化療、熱療甚至其他放療方式在內的綜合治療,盡可能地提高療效,則是將來的主要研究方向。   螺旋斷層放XX治療(Tomotherapy) 由美國韋斯康星大學麥迪遜分校發明,是影像介導的三維調強放XX治療,它將直線加速器和螺旋整合起來,使治療計劃、患者擺位和治療過程融為一體,它能夠治療不同的靶區,從立體定向治療小的腫瘤到全身治療,均由單一的螺旋XX線束完成,通過每次治療所得的兆伏圖像,可以觀察到腫瘤劑量分佈及在治療過程中腫瘤的變化,及時調整靶體積的治療計劃。有著常規加速器放療所無法比擬的優勢,為放XX治療醫師開闢了一個新的治療平台,在調強放XX治療發展史上佔有重要地位。   7. 放XX性粒子植入間質內照XX治療   臨床應用的放XX性粒子主要是125I和103Pd,分別代表著低劑量率和中劑量率輻XX,在放XX物理和放XX生物學上各有特點。植入放XX性粒子的過程,要求在影像指導下完成,符合IGRT要求,放XX性粒子一次性植入,達到單次劑量治療的效果。   隨著粒子植入治療計劃系統不斷提高與完善,劑量學要求逐步明確,植入治療設備不斷改進,20年來放XX性粒子臨床應用不斷拓寬領域,充分說明放XX性粒子在臨床應用中的作用與地位,美國,德國,日本的放療專家都承認放XX性粒子最好的適應證應當是攝護腺癌低危組的病例,其長期療效與根治手術或外照XX相似,但副作用特別是XX障礙的發病率較低,治療時間短,手術方法簡便更受病人歡迎。在擴大放XX性粒子治療的適應證方面,放XX腫瘤專家與外科專家首先用放XX性粒子治療非小細胞肺癌,我國胸外科專家已經在治療非小細胞肺癌方面取得相當滿意的結果,放XX性粒子植入治療肝癌(原發性肝癌及轉移性肝癌)、胰腺癌、軟組織肉瘤骨腫瘤早期乳腺癌等都在臨床試驗中得到一定的經驗和療效。國內外近年來通過內窺鏡對空腔臟器腫瘤進行粒子植入的試驗,國內進行支架攜帶或捆綁放XX性粒子植入腔道腫瘤(食管支氣管)的試驗,都在探索中發展。   放XX性粒子的設備已經規範化,其中最主要的是治療計劃系統(TPS),必須能滿足質量驗證的要求。放XX性粒子植入近距離治療已經迅速在國內發展,據不完全統計,全國每月銷售125I粒子20000~30000粒,治療患者4000~6000例。如此大規模使用的放XX治療方式,必須要有規章制度的指引管理,這項工作應當是迫在眉睫,此外,應當認真交流放XX性粒子的臨床經驗,使放XX性粒子的臨床使用不僅規範化,而且不斷提高療效,降低毒副作用。   8. 血管內介入治療和局部藥物注XX治療   惡性腫瘤的血管介入治療是在X線設備的監視下,將抗腫瘤藥物和(或)栓塞劑導管注入腫瘤營養動脈,對腫瘤病變進行治療。近10年來,由於導管器械、影像設備的發展,造影劑的不斷更新及種類增多,尤其是隨著微導管的應用增多,栓塞劑應用經驗積累,介入技術不斷提高,超選擇性腫瘤供血動脈內靶向插管灌注化療和栓塞治療成為臨床的常規工作。同時,該項技術創傷小,操作簡便,因而得到迅速發展,提高了這種治療方法的有效率,延長了腫瘤患者的生存期。局部藥物注XX治療技術,例如小肝癌經皮酒精注XX,經皮肝穿刺注XX碘化油加化療藥物治療肝臟腫瘤,複發或殘留病灶行無水酒精、乙酸、熱鹽水注XX都在臨床常規開展,費用低廉,效果顯著。   近年來,經導管或經皮穿刺瘤內注XX基因治療成為腫瘤研究的熱點,有些研究已經XX動物實驗階段,例如,經肝動脈給予內皮抑素基因治療肝癌;腺病毒介導的抗K-ras核糖體激酶可抑制胰腺癌細胞的生長並誘導其凋亡;HSV-TK(單純皰疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶)介導的基因治療在動物模型中已初步獲得成功;葯敏基因,凋亡調節基因如bcl-2、bax、survivin、及一些抑制腫瘤內血管生成的基因等均在廣泛研究中。重組人p53腺病毒基因藥物經皮瘤內注XX已經XX臨床使用。由於基因治療腫瘤比較局限,到目前為止只有肝癌、胰腺癌、肺癌、神經膠質瘤、大腸癌、喉癌等幾種腫瘤可以採用介入導向的基因治療,介入導向的基因治療已在某些腫瘤的治療中顯示了很好的療效,減少了不良反應,給人們帶來極大的益處,可以相信,隨著研究的深入,介入導向的基因治療將會在腫瘤治療中發揮更大的作用,會有越來越多的腫瘤會被根治。

(二)分子靶向藥物治療技術進展

  近年來,腫瘤靶向治療的進展隨著分子生物學技術的發展和對發病機制從細胞、分子水平的進一步認識已經XX了一個全新的時代。這些領域的進展很快,在臨床取得了很好的效果。根據藥物的作用靶點和性質,可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類:   1. 具有靶向性的表皮生長因子受體(EGFR)阻斷劑,如吉非替尼(Gefitinib,Iressa, 易瑞沙);埃羅替尼(Erlotinib, Tarceva);   ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等藥物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用;OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一種表皮生長因子受體-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗劑,屬小分子化合物。2002年9月,美國FDA批准其作為標準方案治療無效的晚期NSCLC的二線或三線治療方案。OSI-774對頭頸部腫瘤卵巢癌也有效;聯合化療治療胰腺癌的III期臨床試驗研究正在進行之中;在歐洲進行了OSI-774聯合健擇+順鉑治療非小細胞肺癌的III期臨床試驗研究;在美國也進行了OSI-774聯合泰素+卡鉑治療非小細胞肺癌的III期臨床試驗研究;有些臨床試驗研究有了初步的結果。Glivec (STI571, imatinib,格列衛)是一種酪氨酸激酶製劑,屬小分子化合物用於既往干擾素治療失敗的CML慢性期患者有效率達100%,對Ph陽性的急性淋巴細胞性白血病(ALL ) 緩解率也高達70%,Glivec還顯示對胃腸道惡性間質細胞瘤(GIST)患者的疾病控制率達80%~90%;對化療和放療高度拮抗的惡性膠質瘤(最常見的腦腫瘤)可能有效。   2. 針對某些特定細胞標誌物的單克隆抗體,如西妥昔單抗Cetuximab, Erbitux);抗HER-2的單抗,如赫賽汀(Trastuzumab, Herceptin);   抗EGFR的單抗,如C225 (Cetuximab, erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治療后失敗的結腸癌患者的獲益率。顯示只要阻斷了EGFR,就能重新獲得對化療的敏感性, EGFR抑製劑在一線聯合方案的使用有可能效果會更好。抗Her-2單抗赫賽汀(Herceptin)在體外試驗中,3 - 100mg/kg均有明顯的抑瘤效果。赫賽汀與阿霉素紫杉醇均有協同抗癌作用,而赫賽汀與紫杉醇的協同作用更為明顯。抗CD20抗體(mabthera, rituximab) 已被批准用於低度惡性B細胞淋巴瘤的治療,並正在探索與化療聯合用於惡性度高的淋巴瘤的治療。   3. 抗腫瘤血管生成已研製的藥物   有bevacizumab和內皮抑素endostatin等,Bevacizumab (avastin, rhuMab-VEGF)是重組人抗VEGF配體單克隆抗體, Endostatin是一種內源性抗血管生成因子,分離自血管內皮瘤。   分子靶向治療藥物的研發與應用,對原有的腫瘤治療學觀念與模式將產生巨大的影響,但儘管已取得了一定的療效,仍有很多問題有待解決,例如:療效的預測問題,若能預見性地使用於可能有效的患者,則可避免不必要的經費投入;怎樣與傳統治療方法配合以達到提高療效的目的;分子靶向藥物的耐藥性問題等等。相信隨著腫瘤分子生物學研究的不斷深入,藥物作用機制將會進一步闡明,藥物應用的個體化將會成為可能,更多的腫瘤患者將會從中受益。   4.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑製劑,如伊馬替尼(Imatinib)和達沙替尼(Dasatinib);   5.血管內皮生長因子受體抑製劑,如Bevacizumab(Avastin);   6.抗CD20的單抗,如利妥昔單抗(Rituximab);   7.IGFR-1激酶抑製劑,如NVP-AEW541;   8.mTOR激酶抑製劑,如CCI-779;   9.泛素蛋白酶體抑製劑,如Bortezomib;   10.其他,如Aurora激酶抑製劑,組蛋白乙酰化酶(HDACs)抑製劑等。

(三)靶向載體藥物技術進展

  開發抗腫瘤藥物的新型靶向載體系統,改善藥物在體內的代謝動力學特性,增加藥物定向富集到腫瘤部位甚至腫瘤細胞內,提高療效,降低毒副作用,是近年來備受關注的課題。   1.抗腫瘤藥物的新型靶向載體系統的分類   包括大分子載體系統、微粒載體系統、磁性藥物製劑以及多重靶向製劑的研究進展。大分子載體系統包括生物大分子合成大分子載體以及抗體,其中核素與抗體的結合推動了核素靶向放XX免疫內照XX治療技術的進展。微粒載體系統是利用脂質體、納米微粒、乳劑,如聚乙二醇多糖修飾的高分子納米微粒劑、微泡、微球等作為載體,將藥物包封或嵌入各種類型的膠體系統,注XX用藥后,能選擇性地濃集於肝、肺、淋巴組織、腫瘤細胞,並釋放藥物發揮療效。臨床試驗已經證實脂質體包裹的阿霉素比常規使用的阿霉素效果好,原因可能是脂質體包裹的阿霉素延長了在病灶的停留時間,血漿半衰期延長[15]。磁性製劑載體系統由超順磁性的納米磁性材料、抗癌藥物和其他成分共同包埋于高分子聚合物載體材料中而構成。磁性導向給葯系統對治療離表皮比較近的癌症如乳腺癌、食管癌膀胱癌皮膚癌等已顯示出特有的優越性。   2. 用於靶向基因治療的腺病毒載體   基因載體方面研究最新和最顯著的例子是腺病毒載體,是目前基因治療研究和臨床試驗中應用最廣泛的病毒載體之一,由於腺病毒載體宿主範圍寬廣,感染效率高,可XX外源基因片段大,可介導外源基因短時呈高水平表達和無XX突變等特點,因而受到特別的重視。攜帶人p53基因的重組腺病毒載體已經XX臨床使用,證明了其安全性和有效性。   3.對於靶向載體藥物的評價   儘管目前研究報道的靶向給葯載體較多,但真正用於臨床且取得肯定療效的並不多。因為體外實驗的腫瘤細胞與體內的腫瘤細胞在生物學行為、對藥物的敏感性、受體內外環境的影響程度均有所不同,且許多人體腫瘤有異質性,同一腫瘤內部的不同細胞對治療反應不一樣,癌細胞株獲得方式的不同等都會影響療效的評價。另外,靶向化療還受腫瘤血管、載體專一性、腫瘤大小與給藥劑量、機體是否產生針對載體的抗體等多種因素影響。因此,許多靶向給葯系統尚需進一步發展和完善,才能最終用於臨床。   總之,隨著時代的發展,腫瘤靶向治療理念已經得到學術界和患者的廣泛認可,在規範化引導靶向治療技術造福于患者的同時,中國生物醫學工程學腫瘤靶向治療技術學會肩負著時代的使命和重任。今後學會的任務將會向專業化分工方向發展,多中心協作,綜合運用多種傳統的腫瘤治療手段和靶向治療技術,按循證醫學模式進行治療和總結經驗,不斷推動和完善腫瘤的個體化、靶向、綜合治療理念,提高腫瘤的療效。

理論研究

  隨著社會和科技的發展,癌症治療觀念正在發生根本性的改變,即由經驗科學向循證醫學、由細胞攻擊模式向靶向XX模式轉變。應用靶向技術向腫瘤區域精確遞送藥物的「靶向治療」和利用腫瘤特異的信號傳導或特異代謝途徑控制的「靶點治療」是近年來腫瘤研究的熱點。   根據靶向部位的不同,又可以將腫瘤靶向治療分為二大類,即腫瘤細胞靶向治療和腫瘤血管靶向治療。腫瘤細胞靶向治療是利用腫瘤細胞表面的特異性抗原或受體作為靶向,而腫瘤血管靶向治療則是利用腫瘤區域新生毛細血管內皮細胞表面的特異性抗原或受體起作用。雖然那些針對腫瘤細胞的單克隆抗體的靶向特性在某種程度上提高了局部腫瘤組織內的濃度,但由於這些大分子物質要到達腫瘤細胞靶區,仍然需要通過血管內皮細胞屏障,這一過程是相對緩慢的。而血管靶向藥物則有很大的優勢,在給葯后可以迅速高濃度地積聚在靶標部位。

最新研究

  中藥及中藥復方具有「天然組合化學庫」之稱,作用機制可能是「多靶作用」,即復方中多種成分以低於它們某一單體治療劑量XX人體后,有選擇地反覆作用於某種疾病的多個直接靶點(治標)和間接靶點(治本),從而達到治療疾病的目的。因此中醫藥與手術、放療、化療等局部殺滅方法最大的不同是強調整體調節,充分調動機體的防禦及免疫監視機制,發揮多層次、多環節、多靶點的綜合調節作用,從整體調節機體臟腑經絡陰陽氣血功能,做到「正氣內守」,通過自身調節,「瀉其有餘,補其不足」,達到「陰陽平復」。中藥的這種調節作用有可能抑制腫瘤及腫瘤術后亢進的促血管生成因子,恢復其與抑制因子之間的平衡,抑制腫瘤血管生成,從而有助於減少腫瘤組織局部血供,通過缺血缺氧飢餓方式限制腫瘤的增殖並阻斷其入血擴散的途徑,消除術后殘留癌細胞生存及轉移的環境,消滅殘存的癌細胞,防止腫瘤的複發和轉移。此外,中藥的不良反應相對小,無骨髓毒性,在用藥上可保持一定的連續性,在抑制腫瘤血管生成,防止和控制腫瘤轉移方面有較大優勢。   根據國內外對於血管靶向理論和臨床的研究,哈爾濱醫科大學腫瘤藥物研究所所長吳玉波,大膽嘗試多靶點多途徑切斷腫瘤血管,只有徹底切斷腫瘤血管,才能真正餓死癌細胞,切實提高抗癌療效。而發達國家依據西藥標準開發的抗腫瘤血管單體西藥,只能作用於單靶點,目前醫學界已經證實的腫瘤血管生成因子就已達十多個,比如腫瘤血管內皮因子VEGF、成纖維細胞生長因子bFGF、基質金屬蛋白酶MMP。所有的研究已明確證實,單體西藥已明顯不能適應抗腫瘤要求。多途徑切斷腫瘤血管,徹底餓死癌細胞,這就是目前世界上最好的方案。她預言:單靶點切斷腫瘤血管已經被證明不能適應抗腫瘤的需要,多途徑切斷腫瘤血管是腫瘤飢餓療法的必由之路,並指出:分子中藥必將是中國中藥走向世界的技術保證。