己烯雌酚

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己烯雌酚是人工合成的非甾體雌激素物質,能產生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用。主要用於雌激素低下症及激素平衡失調引起的功能出血閉經,還可用於死胎引產前,以提高XX肌層對催產素的敏感性

基本信息

  藥物名稱:己烯雌酚   藥物別名丙酸己烯雌酚、丙酸已烯雌酚、女性素人造求偶素乙底酚乙烯雌酚、乙二烯雌酚

化學結構

  英文名稱:Diethylstilbestrol   英文別名:CyrenA、Diethylstilbestrolum、Stilbestrol、Stilboestrol、Stilbol   藥物類別:雌激素類   CAS號: 56-53-1   EINECS號:200-278-5   分子式:C18H20O2   分子量:268.36

製備

  以苯酚為起始原料,以多聚磷酸(PPA)為催化劑,和正丙酸經Firedd,C-Crafts.J.M.反應制得對一羥基苯丙酮,再和乙酐反應,將酚羥基酯化保護,然後在四氫呋喃溶液中用TiCl4/Zn還原一偶合,再經氫氧化鉀水解,脫去醋酸根,最後經鹽酸酸化,即得產品

字典中的含義

  己烯雌酚stilbestrol   (1)為芪衍生物的一群合成的發情激素類物質的總稱。效率都很強,與甾體系物質不同,幾乎不溶於水,為了不被肝臟破壞,可通過口服方式,二乙基己烯雌酚、己雌酚(hexestrol)、苯雌酚等在臨床上已廣為使用。   (2)是二乙基己烯雌酚的簡稱。   (3)即3,4-雙(對羥基苯酚)-3-己烯。可單稱雌酚.縮寫為DES,是不具甾體骨架的合成的女性激素之一。與雌(甾)二醇-17β可同樣地顯有出發情激素的作用。

己烯雌酚

因為口服有效,所以除用於發情激素療法外,也用於治療攝護腺肥大

藥理作用

己烯雌酚

  為人工合成的非甾體類雌激素物質,能產生與天然雌二醇相同的所有藥理與治療作用。 主要用於雌激素低下或缺乏症及激素平衡紊亂引起的功能性出血、閉經,還可用於死胎引產前,以提高XX肌層對催產素的敏感性,以及攝護腺癌的故息療法。

適應症

  用於卵巢功能不全或垂體功能異常引起的各種疾病、閉經、XX發育不全、功能性XX出血、絕經綜合征、老年性XX炎及退乳等。

用量用法

  1.閉經:口服小劑量可刺激垂體前葉分泌性腺激素,1日不超過0.25mg。   2.用於人工月經周期:每日服0.25mg,連服20日,待月經后再

己烯雌酚

用同法治療,共3周期。   3.用於月經周期延長及XX發育不全,每日服0.1~0.2mg,持續6個月,經期停服。   4.治療功能性XX出血:每晚服0.5~1mg,連服20日。   5.用於絕經期綜合征:每日服0.25mg,癥狀控制后改為每日0.1mg(如同時每日舌下含服甲基XX素5~10mg,效果更好)。   6.退乳:每次服5mg,1日2~3次,連服3日;或肌注每日1次4mg,連用3~5日,同時緊束雙乳,少進液體。   7.老年性XX炎:XX噻葯,每晚塞入1~2片(每片0.2mg),共用7日。   8.配合手術用於攝護腺癌:每日6~10mg,3次分服,連用2~3個月。   9.用於因XX發育不良及XX頸分泌物粘稠所致不育症:以小劑量促使XX粘液稀薄,XX易透入,于月經后每日服0.1mg,共15日,1療程為3~6個月。   10.用於稽留流產懷孕7個月以內死胎,經2個月或2個月以上仍未娩出):每次服5mg,1日3次,5~7日為1療程,停葯5日,如無效可重複1療程。

注意事項

  1.可有噁心嘔吐厭食頭痛不良反應。長期應用可使XX內膜增生過度而導致XX出血與XX肥大。   2.應按指定方法服藥,中途停葯可導致XX出血。   3.肝、腎疾病病人孕婦禁用。   4.癌症病人(除前列

己烯雌酚酵母

腺癌病人)忌用。   5.少數病人有心窩部疼痛。還有XX增強。   6.乳腺病、XX內膜炎、出血傾向更年期濾泡過多期禁用。   7.長期大量應用可誘發XX系統惡性腫瘤;孕期用藥有致胎兒先天缺陷危險,女嬰成年後發生XX腺病或XX癌(DES綜合征)的危險增加。

不良反應

己烯雌酚 不良反應

  孕婦服用此葯,其女性後代在青春期後XX和XX的腺病及腺癌發生率升高,男性後代XX道異常和XX異常發生率也增加。其他參見雌激素。可有噁心,嘔吐,食慾不振,頭痛,長期使用可使XX內膜增生過度而致XX出血和肥大。

禁忌

  1、妊娠期間不要使用雌激素,全身用藥可能導致胎兒畸形,XX用藥也應注意。用藥后女胎可發生XX道異常,青春期患XX腺病,罕見病例育齡期有發生XX癌或XX癌;男胎女性化,XX發育不良。雌激素可經乳腺XX乳汁而排出,並可抑制泌乳哺乳期婦女禁用。   2、下列情況應禁用:①已知或懷疑患有乳腺癌,用來作為治療晚期轉移性乳腺癌時例外;②已知或懷疑患有雌激素依賴腫瘤;③急性血栓性靜脈炎或血栓栓塞;④過去使用雌激素時,曾伴有血栓性靜脈炎或血栓栓塞史,用以治療晚期乳腺癌及攝護腺癌時例外;⑤有膽汁鬱積性黃疸

己烯雌酚獸葯標準

史;⑥未明確診斷的XX不規則流血。   3、下列疾患雌激素應慎用:①哮喘;②心功能不全;③巔癇;④精神抑鬱:⑤偏頭痛;⑥腎功能不全,雌激素可使水瀦留加劇;⑦糖尿病;⑧良性乳腺疾病;⑨腦血管疾患;⑩冠狀動脈疾患;⑩XX內膜異位症;⑩膽囊疾患或膽囊病史,尤其是膽結石;⑩肝功能異常;⑩血鈣過高,伴有腫瘤或代謝骨質疾患;⑩高血壓;⑩妊娠時黃疸或黃疸史,雌激素有促使肝損複發的危險性;⑩急性、間歇性或複雜性肝的紫質症;⑩腎功能異常;⑩甲狀腺疾患;⑩XX肌瘤。肝腎病患者及孕婦禁用。

相互作用

  1、與抗凝葯同用時,雌激素可降低抗凝效應,必須同用時,應調整抗凝藥用量。與卡馬西平苯巴比妥苯妥英鈉撲米酮、利福平等同時使用,可減低雌激素的效應,這是由於誘導了肝微粒體酶,增快了雌激素的代謝所致。   2、與三環類抗抑鬱葯同時使用,大量的雌激素可增強抗抑鬱葯的不良反應,同時降低其應有的效應。與高血壓同時用,可減低抗高血壓的作用。降低他莫昔芬的治療效果。增加鈣劑的吸收

藥片製劑

  己烯雌酚片主要用於補充體內雌激素不足,如萎縮性XX炎、女性性腺發育不良、絕經期綜合征、老年性XX乾枯症及XX炎、卵巢切除后、原發性卵巢缺如。2.乳腺癌、絕經后及男性晚期乳腺癌、

己烯雌酚 藥片製劑

不能進行手術治療者。3.攝護腺癌,不能手術治療的晚期患者。4.預防產後泌乳、退(或回)乳。   用法用量:口服①用於補充體內不足,一日0.25~0.5mg,21天後停葯一周,周期性服用,一般可用3個周期(自月經第5天開始服藥);②用於乳腺癌,一日15mg,6周內無改善則停葯;③用於攝護腺癌,開始時一日1~3mg,依據病情遞增而後遞減;維持量一日1mg,連用2-3個月;④預防產後泌乳、退乳,一次5mg,一日3次,連服3天。   注意事項:下列患者慎用:心功能不全、癲癇、糖尿病、肝腎功能障礙、精神抑鬱等。2.長期使用應定期檢查血壓、肝功能、XX脫落細胞,每年一次XX防癌刮片。3.診斷干擾:①減低美替拉酮試驗。②增加去甲腎上腺素導致的血小板凝集試驗。③BSP試驗滯留增加。禁用。易引起鈉瀦留和高血鉀症,應慎用。

鑒別

  (1) 取本品約10mg,加硫酸1ml 溶解后,溶液顯橙黃色(己烷雌酚為淡黃色);加水10ml稀釋后,顏色即消失。   (2)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品峰的保留時間應與對照品峰的保留時間一致。   (3)本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜一致。

含量測定

  照高效液相色譜法(附錄Ⅴ D)測定。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;甲醇-水(75:25)為流動相;檢測波長為254nm 。取己烯雌酚對照品約10mg,加氯仿50ml使溶解,在暗處放置不少於5小時,量取5.0ml,揮干氯仿,殘渣(已烯雌酚的順式體和反式體)加乙醇-水(1:1)25ml使

己烯雌酚檢測試劑

溶解,取10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,已烯雌酚反式體峰與順式體峰的相對保留時間分別為1:1.33。理論板數按已烯雌酚反式體峰計算應不低於1000 ,己烯雌酚反式體峰與順式體峰的分離度應大於3.0。 測定法 取己烯雌酚對照品適量,精密稱定,加乙醇-水(1:1)溶解並稀釋製成每1ml中約含0.1mg的溶液,精密量取10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取本品適量,同法測定,按外標法以已烯雌酚反式體峰面積和順式體峰面積的總和(已烯雌酚順式體峰的面積與1.26相乘)計算,即得。

測定方法

方法名稱:

  己烯雌酚原料葯-己烯雌酚-高效液相色譜法

應用範圍:

  本方法採用高效液相色譜法測定己烯雌酚原料葯中己烯雌酚的含量。   本方法適用於己烯雌酚原料葯。

方法原理:

  供試品經乙醇-水(1:1)溶解並定量稀釋,XX高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長254nm處檢測己烯雌酚的峰面積,計算出其含量。

試劑:

  1. 甲醇   2. 乙醇

儀器設備:

  1. 儀器   1.1 高效液相色譜儀   1.2 色譜柱   十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,理論塔板數按己烯雌酚反式體峰計算應不低於1000,己烯雌酚反式體峰與順式體峰的分離度應大於5.0。   1.3 紫外吸收檢測器   2. 色譜條件   2.1 流動相:甲醇/水=80/20

己烯雌酚 高效液相色譜

  2.2 檢測波長:254nm   2.3 柱溫:室溫

試樣製備:

  1. 對照品溶液的製備   精密稱取己烯雌酚對照品適量,加乙醇-水(1:1)溶解並定量稀釋製成每1mL中約含己烯雌酚0.1mg的溶液,即為對照品溶液。   2. 供試品溶液的製備   精密稱取供試品適量,加乙醇-水(1:1)溶解並定量稀釋製成每1mL中約含己烯雌酚0.1mg的溶液,即為供試品溶液。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   操作步驟: 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10μL,注入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器于波長254nm處測定,按外標法以己烯雌酚順式體峰面積的1.26倍與己烯雌酚反式體峰面積的和計算出含量。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,中國醫藥科技出版社,2010版,二部,p.39。

環境危害性

  己烯

己烯雌酚磷酸鈉

雌酚在上世紀七八十年代作為類雌激素藥物廣泛運用於口服避孕,以及防止流產。它可以促使女性性器官及副性徵正常發育,使XX內膜增生和XX上皮角化,減輕婦女更年期或婦科手術后因性腺功能不足而產生的內分泌功能紊亂,增強XX收縮,提高XX對催產素的敏感性。   像臭名昭著的沙利度胺反應停)一樣,己烯雌酚剛一問世就受到大量的歡迎。許許多多的人不用再擔心孩子的出生,以及孩子的無法出生。然而,也正如沙利度胺一樣,當時人們完全沒有認識到它的危害性。   直至大量使用己烯雌酚的那一代女性的孩子出生之後,問題發生了,而且在他們青春期之後更加集中嚴重表現出來:   服用過己烯雌酚的人生下的女孩,其XX和XX細胞都有不同程度的病變。研究表明,XX透明細胞腺癌近幾年在少女和年輕婦女中的發病率有增加趨勢。據調查,這些病人在出生前就受到過己烯雌酚的影響。胎兒期接觸過己烯雌酚的婦女,年齡到24歲時患本病累積危險性是0.14%~1.4%。還有相當多的人有XX頸和XX的良性組織改變,稱為腺瘤病。通過對胎兒期接觸過己烯雌酚的婦女常規檢查發現,約有1/3的人有上述異常。   在胎兒期接觸過己烯雌酚的男性中,XX系統異常的發生率也很高,4.33%有XX異常,3%XX發育不全,2.1%有隱睾歷史,1.1%XX硬結。這些病人與相同年齡組、在胎兒期未接觸過已烯雌酚的人相比,XX異常的發生率有顯著增加。病人的XX檢查表現為XX計數減少和XX活力下降,從而說明病人生育力的損害可能是應用己烯雌酚治療后的另一個後果。   這些病例,我們稱之為「DES綜合症」。   同時,懷孕期間服用己烯雌酚還可造成胎兒畸形,使女性男性化、男性女性化,出現XX下裂、XX、XX和XX異常,甚至引起腦積水腦脊膜膨出等。同時,對孕婦還可能造成肝臟和腎臟的損害,使哮喘的發病率明顯上升,還可能促使膽汁中的膽固醇飽和而形成結石,誘發胰腺炎和血栓栓塞性疾病。   這時人們才發現,己烯雌酚是一種環境激素,與雌激素受體結合後會干擾人的內分泌,誘發XX器病變與腫瘤。   可是,就像歷史上許許多多的「藥品事故」,想要彌補時,為時已晚。