氟胞嘧啶

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氟胞嘧啶真菌藥物,英文名:Flucytosine .本品為白色或類白色結晶性粉末;無臭或微臭。本品在水中略溶,在乙醇中微溶;在氯仿乙醚中幾乎不溶;在鹽酸或稀氫氧化鈉溶液中易溶。口服用於隱球菌感染、念珠菌感染和著色黴菌玻。

簡介

  氟胞嘧啶   化學名 5-氟-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮   拼音名 FUBAOMIDING   英文名 FLUCYTOSINE   CAS No.   結構式   分子式 C4H4FN3O   分子量 129.09   規 格 250ml:2.5g   Flucytosin (Fluorocytosine,5?FC)   該品為抗深部真菌葯,用於體內真菌感染治療臨床用於白色念珠菌新生隱球菌等的感染,單用效果差,與兩性霉素合用,有協同作用,可增加療效劑量,口服每日50mg~150mg/kg,分3~4次,兒童同上。每片0.5g。靜脈輸液用1%濃度,每瓶250ml(2.5g),劑量,每日50mg~150mg/kg,分3~4次。此外,可用軟膏局部塗布或眼藥水滴眼。副作用:有胃腸道癥狀、血清轉氨酶升高、細胞減少、血小板減少貧血腎功能損害以及過敏反應皮疹等。

功用作用

  抗真菌葯,對念珠菌、隱球菌,以及地絲菌有良好的抑製作用,對部分曲菌,以及引起皮膚真菌病的分支孢子菌、瓶真菌等也有作用。對其他真菌和細菌都無作用。   口服吸收良好,3~4小時血葯達到高峰,血中半衰期為8~12小時,可透過血腦屏障。臨床上該品用於念珠菌和隱球菌感染,單用效果不如兩性霉素B,可與兩性霉素B合用以增療效(協同作用)。

藥理毒理

  該品為抗真菌葯。對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌等具有較高抗菌活性。對著色真菌、少數曲霉屬有

脫氧核糖核酸

一定抗菌活性,對其他真菌的抗菌作用均差。該品為抑菌劑,高濃度時具殺菌作用。其作用機制在於藥物通過真菌細胞的滲透酶系統XX細胞內,轉化為氟尿嘧啶。替代尿嘧啶XX真菌的脫氧核糖核酸中,從而阻斷核酸的合成。真菌對該品易產生耐藥性,在較長療程中即可發現真菌耐葯現象

葯代動力學

  靜脈注XX該品2g的血葯峰濃度(Cmax)約為50mg/L,血清蛋白結合率為2.9~4%,表觀分佈容積(Vd)為0.78

起藥物濾過作用的腎小球

±0.13L/kg。藥物廣泛分佈于肝、腎、心、脾、肺組織中,其濃度大於或等於同期血葯濃度,炎性腦脊液中藥物濃度可達同期血葯濃度的50-100%。該品亦可XX感染的腹腔關節腔房水中。血消除半衰期(t1/2?)為3~6小時,腎功能不全患者可明顯延長,無尿患者半衰期(t1/2)可達85小時。該品經腎小球濾過排泄,約90%以上的藥物以原型自尿中排出。該品可經血液透析排出體外。

適應症

  用於念珠菌屬心內膜炎、隱球菌屬腦膜炎、念珠菌屬或隱球菌屬真菌敗血症肺部感染尿路感染

用法用量

  靜脈滴注一日0.1~0.15g/kg,分2~3次給葯,靜滴速度4~10ml/分。

不良反應

  1.該品可致噁心嘔吐厭食腹痛腹瀉等胃腸道反應。2.皮疹、嗜酸性粒細胞增多變態反應。3.肝毒

藥物導致的皮疹

XX可發生,一般表現為血清氨基轉移酶一過性升高,偶見血清膽紅素升高,肝腫大者甚為少見。4.可致白細胞或血小板減少,偶可發生全血細胞減少骨髓抑制再生障礙性貧血。合用兩性霉素B者較單用該品為多見,此不良反應的發生與血葯濃度過高有關。5.偶可發生暫時性神經精神異常,表現為精神錯亂幻覺定向力障礙頭痛頭暈等。

禁忌症

  嚴重腎功能不全及對該品過敏患者禁用動物實驗有致畸作用,雖在人類中尚未證實有此問題存在,但因該品在體內部分可轉變為5-氟尿嘧啶孕婦使用必須權衡利弊。中國醫學健康網下列情況應慎用:①骨髓抑制血液系統疾病、或同時接受骨髓抑製藥物;②肝功能損害;②腎功能損害,尤其是同時接受兩性霉素B或其他腎毒性藥物時。腎功能損害者藥物的消除半衰期明顯延長,無尿患者可延至85小時,因此宜減量及延長給葯間期,並應測定血葯濃度調整用藥。   有肝病者不宜應用。腎功能損害者應用該品時需減量。惡性血質不調及骨髓儲備力減少的病人,用此葯應小心。多發性骨髓瘤、腎功能不全或有骨髓病的病人用此葯有特殊危險性。妊娠婦女尤其是妊娠早期者,除非有絕對指征,一般不宜應用。

臨床研究

  【功效主治】 抗真菌葯。用於白色念珠菌及新型隱球菌感染   【化學成分】 5-氟胞嘧啶,其化學名為5-氟-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮。   【藥理作用】 1 該品為抗真菌葯。對隱球菌屬、念珠菌屬和球擬酵母菌等具有較高抗菌活性。對著色真菌、少數曲霉屬有一定抗菌活性,對其他真菌的抗菌作用均差。2 該品為抑菌劑,高濃度時具殺菌作用。其作用機制在於藥物通過真菌細胞的滲透酶系統XX細胞內,轉化為氟尿嘧啶。替代尿嘧啶XX真菌的脫氧核糖核酸中,從而阻斷核酸的合成。真菌對該品易產生耐藥性,在較長療程中即可發現真菌耐葯現象。   【藥物相互作用】 1 阿糖胞苷可通過競爭抑制滅活該品的抗真菌活性。2 該品與兩性霉素B具協同作用,兩性霉素B亦可增強該品的毒性,此與兩性霉素B可使細胞攝入藥物量增加以及腎排泄受損有關。3 同時應用骨髓抑製藥物可增加毒XX,尤其是造血系統的不良反應。   【不良反應】 1 該品可致噁心、嘔吐、厭食、腹痛、腹瀉等胃腸道反應。2 皮疹、嗜酸性粒細胞增多等變態反應。3 肝毒XX可發生,一般表現為血清氨基轉移酶一過性升高,偶見血清膽紅素升高,肝腫大者甚為少見。4 可致白細胞或血小板減少,偶可發生全血細胞減少,骨髓抑制和再生障礙性貧血。合用兩性霉素B者較單用該品為多見,此不良反應的發生與血葯濃度過高有關。5 偶可發生暫時性神經精神異常,表現為精神錯亂、幻覺、定向力障礙和頭痛、頭暈等。   【禁忌症】 嚴重腎功能不全及對該品過敏患者禁用。

注意事項

  1.單用該品在短期內可產生真菌對該品的耐葯菌株。治療播散性真菌病時通常與兩性霉素B聯合應用。   2.下列情況應慎用:(1)骨髓抑制、血液系統疾病、或同時接受骨髓抑製藥物。(2)肝功能損害。(3)腎功能損害,尤其是與兩性霉素B或其他腎毒性藥物同用時。   3.腎功能減退者需減量用藥,並根據血葯濃度測定結果調整劑量。   4.用藥期間應進行下列檢查:(1)造血功能,需定期檢查周圍血象。(2)肝功能,定期檢查血清氨基轉移酶、鹼性磷酸酶和血膽紅素等。(3)腎功能,定期檢查尿常規血肌酐尿素氮。(4)腎功能減退者需監測血葯濃度,峰濃度(Cmax)不宜超過80mg/L,以40~60mg/L為宜。   5.定期進行血液透析治療的患者,每次透析后應補給37.5mg/kg的一次劑量。腹膜透析者每日補給0.5~1.0g。

孕婦及哺乳期婦女用藥

  動物實驗有致畸作用。人類中雖未發生,但因該品在體內可轉變為氟尿嘧啶,對孕婦必須權衡利弊,慎重應用。該品是否經人乳分泌缺乏資料。由於許多藥物經乳汁分泌,加之該品對新生兒嬰幼兒潛在的嚴重不良反應,哺乳期婦女不宜使用或於使用時停止哺乳。

兒童用藥

  兒童使用該品的安全性及有效性尚缺乏資料,因此兒童不宜使用。

老年患者用藥

  老年患者腎功能減退,需減量應用。

藥物相互作用

  1.阿糖胞苷可通過競爭抑制滅活該品的抗真菌活性。   2.該品與兩性霉素B具協同作用,兩性霉素B亦可增強該品的毒性,此與兩性霉素B可使細胞攝入藥物量增加以及腎排泄受損有關。   3.同時應用骨髓抑製藥物可增加毒XX,尤其是造血系統的不良反應。

藥物過量

  藥物過量時應予以洗胃催吐、補充液體加速排泄。必要時予以血液透析。

檢查

  氟尿嘧啶取該品適量,加水醋酸-水(8:2)溶液製成每1ml中含25mg的溶液作為供試品溶液;另取氟尿嘧啶

檢驗用的冰醋酸

對照品適量,加上述溶劑製成每1ml中含0.05mg的溶液作為對照品溶液。照薄層色譜法(附錄ⅤB)試驗,吸取上述二種溶液各20μl,分別點于同一硅膠薄層板上,以氯仿-冰醋酸(13:7)為展開劑,展開后,晾乾,置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點,與對照品溶液的主斑點比較,不得更深。   乾燥失重   取該品,在105℃乾燥至恆重,減失重量不得過0.5%(附錄ⅧL)。   熾灼殘渣   取該品1.0g,依法檢查(附錄ⅧN),遺留殘渣不得過0.2%。   重金屬   取熾灼殘渣項下遺留的殘渣,依法檢查(附錄ⅧH),含重金屬不得過百萬分之二十。

鑒別

  (1)取該品的水溶液(1→100)5ml,加溴試液0.15ml,溴液的顏色即消失或減退。

鑒別中用到的溴水

(2)取該品適量,加鹽酸溶液(9→100)製成每1ml中含0.01mg的溶液,照分光光度法(附錄ⅣA)測定,在286nm的波長處有最大吸收,吸收度約為0.71。   (3)該品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集625圖)一致。

含量測定

  取該品約0.1g,精密稱定,加冰醋酸20ml與醋酐10ml,微熱使溶解,放冷,照電位滴定法(附錄ⅦA),用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於12.91mg的C4H4FN3O。

測定方法

  方法名稱:   氟胞嘧啶測定—電位滴定法   應用範圍:   該方法採用滴定法測定氟胞嘧啶的含量。   該方法適用於氟胞嘧啶。   方法原理:   供試品置錐形瓶中,加冰醋酸與醋酐微熱使溶解后,照電位滴定法,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定。讀出高氯酸滴定液使用量,計算氟胞嘧啶的含量。   試劑:   1. 水(新沸放置至室溫)   2.高氯酸滴定液(0.1mol/L)   3. 結晶紫指示液   4. 無水冰醋酸   5. 醋酐   6. 基準鄰苯二甲酸氫鉀   儀器設備:   試樣製備:   1.高氯酸滴定液(0.1mol/L)   配製:取無水冰醋酸(按含水量計算,每1g水加醋酐5.22mL)750mL,加入高氯酸(70%-72%)8.5mL,搖勻,在室溫下緩緩滴加醋酐23mL,邊加邊搖,加完后再振搖均勻,放冷,加無水冰醋酸適量使成1000mL,搖勻,放置24小時。若所測供試品易乙酰化,則須用水份測定法測定本頁的含水量,再用水和醋酐調節至本液的含水量為0.01%-0.2%。   標定:取在105℃乾燥至恆重的基準鄰苯二甲酸氫鉀約0.16g,精密稱定,加無水冰醋酸20mL使溶解,加結晶紫指示液1滴,用本液緩緩滴定至藍色,並將滴定的結果用空白試驗校正。每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於20.42mg的鄰苯二甲酸氫鉀。根據本液的消耗量與鄰苯二甲酸氫鉀的取用量,算出本液的濃度,即可。   貯藏:置棕色玻璃瓶中,密閉保存。   2. 結晶紫指示液   取結晶紫0.5g,加冰醋酸100mL使溶解,即得。   操作步驟:   精密稱取供試品約0.1g,置錐形瓶中,加冰醋酸20mL與醋酐10mL微熱溶解后,放冷,照電位滴定法,用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定,並將滴定結果用空白試驗校正。記錄消耗高氯酸滴定液的體積數(mL),每1mL高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當於12.91mg的C4H4FN3O。   注1:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一,「精密量取」系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   參考文獻:   中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,二部,p.399。