膿毒血症

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膿毒症(sepsis)是指由感染引起的全身炎症反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS),臨床上證實有細菌存在或有高度可疑感染灶。雖然膿毒症是由感染引起,但是一旦發生后,其發生髮展遵循其自身的病理過程和規律,故從本質上講膿毒症是機體對感染性因素的反應。

疾病簡介

  膿毒症發生率高,全球每年有超過1800萬嚴重膿毒症病例,美國每年有75萬例膿毒症患者,並且這一數字還以每年1.5%~8.0%的速度上升。膿毒症的病情凶險,病死率高,全球每天約14,000人死於其併發症,美國每年約21.5萬人死亡。據國外流行病學調查顯示,膿毒症的病死率已經超過心肌梗死,成為重症監護病房內非心臟病人死亡的主要原因。近年來,儘管抗感染治療器官功能支持技術取得了長足的進步,膿毒症的病死率仍高達30%~70%。膿毒症治療花費高,醫療資源消耗大,嚴重影響人類的生活質量,已經對人類健康造成巨大威脅。因此,2001年歐洲重症學會、美國重症學會和國際膿毒症論壇發起「拯救膿毒症戰役」(surviving sepsis campain,SSC),2002年歐美國家多個組織共同發起並簽署「巴塞羅那宣言」,並且進一步制定基於對膿毒症研究的循證醫學證據並不斷更新膿毒症治療指南即SSC指南,以改進膿毒症的治療措施,降低膿毒症的死亡率。SSC指南于2003年第一次制定,後於2008年再次修訂。[1]

疾病分類

  按膿毒症嚴重程度可分膿毒症、嚴重膿毒症(severe sepsis)和膿毒性休克(septic shock)。嚴重膿毒症,是指膿毒症伴有器官功能障礙、組織灌注不良或血壓膿毒性休克,是指嚴重膿毒症給予足量的液體復甦后仍然伴有無法糾正的持續性低血壓,也被認為是嚴重膿毒症的一種特殊類型。

發病原因

  膿毒症可以由任何部位的感染引起,臨床上常見於肺炎腹膜炎膽管炎、泌尿系統感染蜂窩織炎腦膜炎膿腫等。其病原微生物包括細菌、真菌病毒寄生蟲等,但並非所有的膿毒症患者都有引起感染的病原微生物陽性血培養結果,僅約45%的膿毒性休克患者可獲得陽性血培養結果。   膿毒症常常發生在有嚴重疾病的患者中,如嚴重燒傷多發傷外科手術后等患者。膿毒症也常見於有慢性疾病的患者如糖尿病、慢性阻塞性支氣管白血病、再生障礙型貧血尿路結石[2]

發病機制

  膿毒症的根本發病機制尚未明了,涉及到複雜的全身炎症網路效應基因多態性免疫功能障礙、凝血功能異常、組織損傷以及宿主對不同感染病原微生物及其毒素的異常反應等多個方面,與機體多系統、多器官病理生理改變密切相關,膿毒症的發病機制仍需進一步闡明。   1. 細菌內毒素:研究表明細菌的內毒素可以誘發膿毒症,膿毒症病理生理過程中出現的失控的炎XX、免疫功能紊亂、高代謝狀態及多器官功能損害均可由內毒素直接或間接觸發。   2. 炎症介質:膿毒症中感染因素激活機體單核巨噬細胞系統及其他炎症反應細胞,產生並釋放大量炎性介質所致。膿毒症時,內源性炎性介質,包括血管活性物質、細胞因子趨化因子氧自由基急性期反應物質、生物活性脂質、血漿酶系統產物及血纖維蛋白溶解途徑等相互作用形成網路效應並引起全身各系統、器官的廣泛損傷。同時某些細胞因子,如腫瘤壞死因子(TNF)-α等可能在膿毒症的發生、發展中起到重要作用。   3. 免疫功能紊亂:膿毒症免疫障礙特徵主要為喪失遲發性過敏反應、不能清除病原體、易感醫源性感染。膿毒症免疫功能紊亂的機制,一方面是作為免疫系統的重要調節細胞T細胞功能失調,炎症介質向抗炎反應漂移,致炎因子減少,抗炎因子增多;另一方面則表現為免疫麻痹,即細胞凋亡與免疫無反應性,T細胞對特異性抗原刺激不發生反應性增殖分泌細胞因子。   4. 腸道細菌/內毒素移位:20世紀80年代以來,人們注意到應激發生時導致的機體最大的細菌及內毒素儲存庫-腸道發生功能失調,進而引起的腸道細菌/內毒素移位所致感染與隨後發生的膿毒症及多器官功能不全密切相關。研究表明,嚴重損傷后的應激反應可造成腸粘膜屏障破壞,腸道菌群生態失調及機體免疫功能下降,從而發生腸道細菌/內毒素移位,觸發機體過度炎症反應與器官功能損害。   5. 凝血功能紊亂:凝血系統在膿毒症的發病過程中起著重要作用,它與炎症反應相互促進、共同構成膿毒症發生、發展中的關鍵因素。內毒素和TNF通過誘發巨噬細胞和內皮細胞釋放組織因子,可激活外源性凝血途徑,被內毒素激活的凝血因子XII也可進一步激活內源性凝血途徑,最終導致瀰漫性血管內凝血(DIC)。   6. 基因多態性:臨床上常見受到同一致病菌感染的不同個體臨床表現預后截然不同,提示基因多態性等遺傳因素也是影響人體對應激打擊易感性耐受性、臨床表現多樣性藥物治療反應差異性的重要因素。[3]

臨床表現

  1. SIRS的表現,指具有2項或2項以上的下述臨床表現:(1)體溫>38℃或<36℃;(2)心率>90次/分;(3)呼吸頻率>20次/分或PaCO 2<32mmHg;(4)外周血白細胞>12×109 /L或<4×109/L或未成熟細胞>10%。   2. 膿毒症患者一般都會有SIRS的一種或多種表現。最常見的有發熱心動過速呼吸急促和外周血白細胞增加。但2001年「國際膿毒症專題討論會」認為SIRS診斷標準過於敏感,特異性不高,將膿毒症的表現總結為3類:(1)原發感染灶的癥狀體征;(2)SIRS的表現;(3)膿毒症進展后出現的休克及進行性多器官功能不全表現。[4]

疾病診斷

  1. 由於認為既往「感染+SIRS表現」的診斷指標過於敏感,目前臨床上診斷成人膿毒症要求有明確感染或可疑感染加上以下指標:   (1)全身情況:發熱(>38.3℃)或低體溫(<36℃);心率增快(>90次/分)或>年齡正常值之上2標準差;呼吸增快(>30次/分);意識改變;明顯水腫或液體正平衡>20 ml/kg,持續時間超過24h;高血糖症(血糖>7.7mmol/L)而無糖尿病史。   (2)炎症指標:白細胞增多(>12×109/L或白細胞減少(<4×109/L)或白細胞正常但不成熟細胞>10%;血漿C反應蛋白>正常值2個標準差;血漿降鈣素原>正常值2個標準差。   (3)血流動力學指標:低血壓(收縮壓<90 mmHg,平均動脈壓<70 mmHg或成人收縮壓下降>40 mmHg,或低於年齡正常值之下2個標準差);混合靜脈血氧飽和度(SvO2)>70%;心臟指數(CI)>3.5 L/min/m2。   (4)器官功能障礙參數:氧合指數(PaO2/FiO2)<300;急性少尿尿量<0.5 ml/kg/h);肌酐增加≥44.2μmol/L;凝血功能異常(國際標準化比值>1.5或活化部分凝血活酶時間>60s);腸麻痹腸鳴音消失血小板減少(<100×109/L);高膽紅素血症總膽紅素>70mmol/L)。   (5)組織灌注參數: 高乳酸血症(>3 mmol/L);毛細血管再充盈時間延長或皮膚出現花斑。   需要注意的是:新的診斷標準並未強調必須是在感染的基礎上加上以上5條或其中幾條以上表現才可以診斷為膿毒症,而更強調以異常的指標結合臨床專科的具體病情變化來做出更符合臨床實際的膿毒症臨床診斷。   2. 嚴重膿毒症: 合併出現器官功能障礙表現的膿毒症。   3. 膿毒性休克: 其它原因不可解釋的,以低血壓為特徵的急性循環衰竭狀態,是嚴重膿毒症的一種特殊類型。包括:   (1)收縮壓< 90mmHg或收縮壓較原基礎值減少> 40mmHg至少1h,或依賴輸液及藥物維持血壓,平均動脈壓< 60mmHg;   (2)毛細血管再充盈時間> 2s;   (3)四肢厥冷或皮膚花斑;   (4)高乳酸血症;   (5)尿量減少。[5]

監測與治療

  1. 監測:準確了解膿毒症患者的疾病狀態是治療膿毒症休克不可缺少的部分,其中能夠反映機體血流動力學和微循環灌注的指標尤為重要,因此掌握膿毒症常用的監測指標的方法及臨床意義是醫生的重要技能。   (1)中心靜脈壓(CVP)和肺動脈嵌壓(PAWP)。CVP和PAWP分別反映右心室舒張末壓和左心室舒張末壓,是反映前負荷的壓力指標,中心靜脈導管應該在嚴重膿毒症患者中儘早放置,肺動脈漂浮導管則根據病情考慮放置。   (2)中心靜脈血氧飽和度(ScvO2)和混合靜脈氧飽和度(SvO2)。在嚴重膿毒症和膿毒症休克的早期,即使此時機體的血壓、心率、尿量和CVP處於正常範圍內,此時全身組織灌注就已經發生灌注不足,而ScvO2和SvO2能較早的反映組織這種灌注狀態。研究表明在嚴重膿毒症和膿毒症休克中,SvO2 <70% 提示病死率顯著增加。   (3)血乳酸。血乳酸是反映組織是否處於低灌注狀態和是否缺氧的靈敏指標,如乳酸水平高於4mmol/L時死亡率明顯升高。而動態監測血乳酸變化或計算乳酸清除率對疾病狀態的評估更有價值。   (4)組織氧代謝。膿毒症導致的胃腸道血流低灌注可導致其粘膜細胞缺血缺氧,H+ 釋放增加與CO2積聚消化道粘膜pH值(pHi)是目前反映胃腸組織細胞氧合狀態的指標。   2.早期液體復甦:   在膿毒症中由於血管收縮舒張功能異常和通透性增加,機體在早期就出現了血容量降低,組織器官出現低灌注狀態,因此及時進行有效液體復甦成為膿毒症治療的關鍵措施。有證據表明,早期液體復甦有助於改善膿毒症休克患者的預后,膿毒症治療指南也提出膿毒症早期目標指導XX(EGDT)策略,提出6h內應達到:(1)中心靜脈壓(CVP)8-12mmHg;(2)平均動脈壓(MAP)≥65mmHg;(3)尿量≥0.5ml/kg/h;(4)ScvO2≥70%或SvO2≥65%   3.控制感染:   (1)獲取生物學證據。盡可能在使用抗生素之前留取生物學標本,進行細菌/真菌培養,標本包括血液、痰液、尿液傷口分泌物等標本,培養結果有助於進行針對性的使用抗生素治療。但並非膿毒症所有的生物學標本培養都會有陽性結果。   (2)使用抗生素。由於早期不可能很快獲得細菌培養的結果,因此膿毒症早期應儘快給予經驗性抗生素治療,所謂經驗性抗生素治療應是根據本地區細菌流行病學特點和疾病的特點,針對性的選擇一種或多種抗生素,所選抗生素應對所有可能的病原微生物(細菌/真菌)均有效,並能到達足夠的治療濃度,同時根據病情進行療效評估,既保證療效又要防止發生細菌耐葯。一旦獲得細菌培養結果,應根據葯敏結果結合臨床情況儘快改為靶向治療,使用有效地窄譜抗生素。合理進行經驗性抗生素治療和靶向治療,是避免抗生素濫用和發生抗生素耐葯的重要措施。   (3)祛除感染源。在膿毒症治療的同時,即應該積極尋找引起感染的原因,如涉及到外科感染(如化膿膽管炎、膿腫形成、腸梗阻、化膿性闌尾炎等),應及時手術干預,清除病灶或進行引流;如為醫源性材料感染(如靜脈導管、導尿管或植入人工器材等)應及時取出材料並作微生物培養。   4.血管活性藥物:血管活性藥物的應用最好在便於進行血流動力學監測的ICU內進行。   (1)如果液體復甦后仍不能使患者的血壓和臟器低灌注狀態得到改善,則應給與血管活性藥物升壓治療,而如果患者面臨威脅生命的休克時,即使其低容量未被糾正,此時亦應該給予升壓治療。   (2)對於出現膿毒性休克的病人,去甲腎上腺素多巴胺是首選藥物,此外亦可選擇多巴酚丁胺血管加壓素等。   (3)對於出現心臟低心輸出量時,多巴酚丁胺是首選的心肌收縮藥物。   需要注意的是,如果患者處於嚴重代謝性酸中毒情況下(PH<7.15),使用血管活性藥物效果往往欠佳,需積極糾正酸中毒。   5. 糖皮質激素:嚴重膿毒症和膿毒症患者往往存在腎上腺皮質功能不全,因此對於經液體復甦后仍需給予升壓藥物維持血壓的患者,可以考慮給予小劑量的糖皮質激素治療,通常選擇氫化可的松,每日劑量在200-300mg範圍。   6. 機械通氣輔助通氣:對嚴重膿毒症患者在出現急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合征(ALI/ARDS)時,應及時進行機械通氣治療以緩解組織缺氧狀態,並且建議選擇低平台壓、小潮氣量通氣、允許性高碳酸血症的保護性肺通氣策略。   7. 血糖控制:膿毒症患者存在胰島素抵抗情況,而循證醫學證實膿毒症患者的血糖過高是其不良預后的危險因素,因此應把膿毒症患者的血糖應控制在合理的水平(<8.3mmol/L),但同時應注意防止患者發生低血糖,因此應加強血糖監測。既往強調膿毒症患者進行強化血糖控制,但近年來的研究證實強化血糖控制並未顯著降低患者的整體病死率,反而容易導致嚴重的低血糖發生。   8. 重組人體活化蛋白C(rhAPC):對於出現臟器功能衰竭的膿毒性休克患者,除外出血風險等禁忌后,可以給予rhAPC,但同時應密切監測其凝血功能狀態。但由於後期的大型臨床對照研究未能再次證實rhAPC的療效,目前rhAPC的應用尚存爭議。   此外,可給予適當鎮靜,加強腎臟肝臟等臟器支持,防止出現應激性潰瘍深靜脈血栓、DIC等併發症等治療。   9. 早期目標指導XX和集束化治療。為了更好的落實膿毒症治療指南,規範嚴重膿毒症和膿毒性休克的治療,目前推薦將上述膿毒症治療指南的重要措施進行組合,形成一套措施,即早期目標指導XX和集束化治療。   (1)早期目標指導XX(EGDT)是指一旦臨床診斷嚴重膿毒症合併組織灌注不足,應儘快進行積極的液體復甦,並在出現血流動力學不穩定狀態的最初6h內達到以下目標:中心靜脈壓8-12 mmHg;中心靜脈氧飽和度(ScvO2)≥70%;平均動脈壓(MAP)≥65 mmHg;尿量>0.5 ml/kg/h。   (2)早期集束化治療(sepsis bundle)包括早期血清乳酸水平測定;在應用抗生素前獲取病原學標本;急診在3h內、ICU在1h內開始廣譜抗生素治療;執行EGDT並進行血流動力學監測,在1-2h內放置中心靜脈導管,監測CVP和ScvO2;控制過高血糖;小劑量糖皮質激素應用;機械通氣平台壓<30mmHg及小潮氣量通氣等肺保護策略;有條件可使用rhAPC。早期集束化治療策略的實施,有助於提高臨床醫師對膿毒症治療指南的認知和依從性,並取得較好的臨床療效。但是,近年來不同的研究者從不同角度對集束化治療提出疑問,而且集束化治療容易忽視膿毒症患者個體化差異。由於膿毒症的根本發病機制尚未闡明,因此判斷集束化治療的綜合收益/風險並非輕而易舉,期待更多的臨床偱證醫學研究和國際國內合作研究對其進行評估和完善。[6]

疾病預后

  膿毒症病情凶險,病死率高,大約有9%的膿毒症患者會發生膿毒性休克和多器管功能不全,重症監護室中一半以上的死亡是由膿毒性休克和多器官功能不全引起的,膿毒症成為重症監護病房內非心臟病人死亡的主要原因。研究表明,出現臟器器官衰竭、休克、多重感染、嚴重的潛在疾病的患者預后較差。[7]

疾病預防

  治療和預防膿毒症最有效的方法是以膿毒症的發病機製為基礎進行治療和預防,但是遺憾的是目前膿毒症的發病機制仍未完全闡明,在這種情況下,針對發病原因應做好臨床各方面的預防工作,努力降低誘發感染的危險因素對膿毒症的治療和預防有著重要作用。隨著醫學研究的進步,大樣本、多中心的臨床隨機對照研究會給膿毒症的治療帶來更多的循證醫學證據,未來膿毒症機制的闡明一定會為膿毒症的治療和預防帶來新的希望。

併發症

  膿毒症的併發症實質是膿毒症病理生理各階段過程中的臨床表現,常見的併發症包括休克、急性肺損傷/急性呼吸窘迫綜合症深靜脈血栓形成、應激性潰瘍、代謝性酸中毒、瀰漫性血管內凝血(DIC)直至多器官功能不全。掌握其發病機制有助於更好的防治其併發症。

飲食注意

  提倡健康飲食生活,避免進食容易引起腸道感染的不潔飲食,避免暴飲暴食過度飲酒

專家觀點

  膿毒症的患者原發病、病因、病變程度、波及的臟器範圍都可以不同,在疾病診治過程中,注重落實膿毒症治療指南、實施規範化治療和強調個體化治療同樣重要。膿毒症發病率、死亡率高,要注重易患人群的感染預防,同時給予感染患者及時有效的早期治療,防治進一步發展為膿毒症。   膿毒症的病理機制常常涉及全身多個系統,引起多器官功能損傷。大量循證醫學證據已經說明,單一的治療方式不能去得良好的效果,因此在膿毒症的治療中提倡早期集束化治療,儘早有序地使用對膿毒症治療的一些重要措施。   目前對膿毒症的治療還沒有根本性突破,原因在於膿毒症的發病根本機制仍未能闡明,目前針對膿毒症的治療仍然更多集中於糾正膿毒症引起的病理生理後果上。膿毒症發病機制的複雜性在於感染導致釋放的炎症介質通過神經-內分泌-免疫系統動員了全身多種細胞和多個臟器系統,構成了複雜的網路機制,這一系統具有級聯放大、相互制約的特點,尋找在這個網路結構中的關鍵平衡點進行免疫調理可能會對膿毒症的治療帶來新的突破。   膿毒症是環境因素與遺傳因素共同作用的複雜疾病,研究表明遺傳因素影響機體對炎症的反應性和膿毒症的轉歸。隨著基因檢測技術和生物信息學的發展,這一領域的突破將為膿毒症的早期診斷、預後分析基因治療提供新的可能。