致癌因素

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  致癌因素是指能使人群或實驗動物群體惡性腫瘤發病率顯著增加的物質或因素。可分為物理性、化學性和生物性三類。物理性致癌因素主要是放XX性,約占人類腫瘤病因的5-10%。生物性致癌因素主要是致瘤XX毒,如熱帶性惡性淋巴瘤(Burkitt 氏瘤)及鼻咽癌,可能與E-B病毒有關。生物性致癌約占腫瘤病因的5%左右,由於遺傳因素引起的腫瘤不超過5%。其餘約80%的腫瘤是由於化學致癌物引起的。確定致癌因素,需要經過動物致癌實驗和人群流行病學調查

分類

  一、化學物質 對動物有肯定或可疑致癌作用的化學物質很多,其中有些可能和人類癌瘤有關。多數化學物質需在體內(主要是在肝臟代謝活化后才致癌,稱為間接致癌物。少數化學物質不需在體內進行代謝轉化即可致癌,稱為直接致癌物。化學致癌物多數是致突變劑(mutagen),具有親電子基團,能與大分子(如DNA)的親核基團共價結合,導致其結構改變(如DNA突變)。化學致癌物起啟動(initiation)作用,引起癌症發生過程中的始發變化。   (一)間接化學致癌物   1、多環芳烴 存在石油煤焦油中。致癌性特彆強的有3,4-苯並芘、1,2,5,6-雙苯並蒽等。3,4-苯並芘是煤焦油的主要致癌成份,可由有機物的燃燒產生,存在於工廠排出的煤煙和煙草點燃后的煙霧中。近幾十年來肺癌的發生率日益增加,與吸煙和大氣污染有密切關係。此外,煙熏和燒烤的魚、肉等食品中也含有多環芳烴,這可能和某些地區胃癌的發病率較高有一定關係。   2、致癌的芳香胺類 如乙萘胺、聯苯胺等,與印染廠工人和橡膠工人的膀胱癌發生率較高有關。氨基偶氮染料,如過去食品工業使用奶油黃(二甲基氨基偶氮苯)和猩紅,可引起實驗性大白鼠肝細胞癌。   3、亞硝胺類物質 可在許多實驗動物誘發器官的腫瘤,可能引起人胃腸道癌等。肉類食品的保存劑與著色劑可含有硝酸鹽。亞硝酸鹽也可由細菌分解硝酸鹽產生。在胃內,亞硝酸鹽與來自食物的二級胺合成亞硝胺。我國河南林縣的食道癌發病率很高,與食物中的亞硝胺含量高有關。   4、真菌毒素 黃曲黴菌廣泛存在於霉變食品中。霉變的花生、玉米及穀類含量最多。黃曲黴毒素(aflatoxin)有許多種,其中黃曲黴毒素B1(aflatoxin B1)致癌性最強。黃曲黴毒素B1是異環芳烴,在肝臟代謝為環氧化物,可使腫瘤抑制基因p53發生點突變而失去活性。這種毒素可誘發肝細胞癌。乙型肝炎病毒(HBV)感染導致肝細胞慢性損傷和再生,可能為黃曲黴毒素B1的致突變作用提供了條件。HBV感染與黃曲黴毒素B1的協同作用可能是我國肝癌高發地區的主要致肝癌因素。   (二)直接化學致癌物(此類致癌物較少)   主要是烷化劑和酰化劑。有些烷化劑用於臨床,如環磷酰胺既是抗癌藥物又是很強的免疫抑製劑,用於抗腫瘤治療和抗免疫治療。由於它們可能誘發惡性腫瘤(如粒細胞白血病),應謹慎使用。   二、物理致癌因素   陽光中的紫外線(UV)可引起皮膚鱗狀細胞癌基底細胞癌惡性黑色素瘤。UV可使DNA中相鄰的兩個嘧啶形成二聚體,造成DNA分子複製錯誤。在正常人,這種DNA損傷通過DNA切除修復(excision repair)機制進行修復。前面我們曾提到一種罕見的染色體隱性遺傳病——著色性干皮病患者,由於先天性缺乏修復DNA所需的酶,不能將紫外線所致的DNA的損害修復,皮膚癌的發病率很高。   電離輻XX(ionizing radiation, 包括XXX線、γXX線以及粒子形式的輻XX如β粒子等)可引起癌症。放XX工作者如長期接觸XX線而又缺乏有效防護措施,皮膚癌和白血病的發生率較一般人高。輻XX能使染色體發生斷裂易位和點突變,導致癌基因激活或者腫瘤抑制基因滅活。   三、病毒   可以導致動物腫瘤的病毒稱為腫瘤病毒(tumor virus)。人類某些腫瘤可能與病毒有關。   (一)DNA腫瘤病毒 DNA腫瘤病毒感染細胞后,若病毒基因組整合到宿主DNA中,它們的一些基因產物可以導致細胞轉化。有許多DNA病毒可引起動物腫瘤。與人類腫瘤發生密切相關的DNA病毒主要有以下幾種。   1、人類XX瘤病毒(human papilloma virus,HPV) 有多種類型。其中,HPV-6和HPV-11與XX道和喉等部位的XX狀瘤有關;HPV16、18與XX原位癌和浸潤癌等有關。HPV的E6和E7蛋白能與Rb和p53蛋白結合,抑制它們的功能。   2、Epstein-Barr病毒(EBV)EB病毒伯基特淋巴瘤和鼻咽癌等腫瘤有關。其主要感染人類口咽上皮細胞B細胞。EBV能使B細胞發生多克隆增殖。在此基礎上再發生其它突變,如N-ras突變,發展為單克隆增殖,形成淋巴瘤。鼻咽癌在我國南方和東南亞多見,腫瘤中有EBV基因組。   3、乙型肝炎病毒(hepatitis virus B,HBV) HBV本身不含轉化基因,病毒DNA的整合也無固定模式。但是,一些研究發現,HBV感染者發生肝細胞癌的幾率是未感染者的200倍。這可能與慢性肝損傷使肝細胞不斷再生以及HBV產生的HBx蛋白有關。   (二) RNA腫瘤病毒 RNA腫瘤病毒是逆轉錄病毒(retrovirus),可分為急性轉化病毒和慢性轉化病毒。急性轉化病毒含有病毒癌基因,如v-src,v-abl,v-myb等。病毒感染細胞后,以病毒RNA為模板逆轉錄酶(reverse transcriptase)催化下合成DNA,然後整合到宿主DNA中並表達,導致細胞轉化。慢性轉化病毒本身不含癌基因,但是有很強的促進基因轉錄啟動子增強子。逆轉錄后XX宿主細胞DNA的原癌基因附近,引起原癌基因激活和過度表達,使宿主細胞轉化。   主要發生於日本和加勒比海地區的「成人T細胞白血病/淋巴瘤」(ATL),與人類T細胞白血病/淋巴瘤病毒I(human T-cell leukemia/lymphoma virus I,HTLV-1)有關。HTLV-1不含有已知的癌基因,也不在特定原癌基因附近整合。它的轉化活性與其tax基因有關。Tax基因產物可激活幾種宿主基因的轉錄,如c-fos、c-sis、IL-2及其受體的基因及粒細胞-單細胞集落刺激因子(GM-CSF)基因。這些基因激活后能引起T細胞增生