成骨細胞

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成骨細胞是骨形成的主要功能細胞,負責骨基質合成分泌和礦化。骨不斷地進行著重建,骨重建過程包括骨細胞貼附在舊骨區域,分泌酸性物質溶解礦物質,分泌蛋白消化骨基質,形成骨吸收陷窩;其後,成骨細胞移行至被吸收部位,分泌骨基質,骨基質礦化而形成新骨。破骨與成骨過程的平衡是維持正常骨量的關鍵。

起源

  成骨細胞起源於多能的骨髓基質的間質細胞,除成骨細胞外,基質細胞還可分化軟骨細胞成纖維細胞脂肪細胞肌細胞

來源譜系類別

  (1)骨髓克隆形成單位(成纖維細胞集落形成單位,CFU-F);   (2)骨祖細胞,可分化成前成骨細胞和前軟骨細胞譜系,常位於骨髓腔

成骨細胞

中,有很強的自身增殖能力;   (3)前成骨細胞,即最近的成骨前體,能定向分化成成骨細胞,具有合成和增殖能力[1,2]。成骨細胞由多能的間質幹細胞體內的各種調控因素調節發展而來,調控因素主要有BMP-2,BMP-2能誘導基質細胞向成骨細胞分化,具體就是誘導間質幹細胞分化形成骨祖細胞進而形成前成骨細胞[3]。

發展階段

因素

  成骨細胞在骨形成過程中要經歷成骨細胞增殖細胞外基質成熟、細胞外基質礦化和成骨細胞凋亡四個階段。很多因素可調節這幾個階段,從而最終調控骨形成。成骨細胞增殖期成

成骨細胞

骨細胞數量增加,以形成多層細胞,併合成、分泌Ⅰ型膠原以便最終可以礦化形成骨結節。對成骨細胞增殖的調控具體說來即是對細胞周期的調控,後者包括細胞在有絲分裂原作用下複製DNA和細胞分裂的調節機制,典型的成骨細胞細胞周期時間為20~24小時[4]。抑制與細胞周期調節相關的基因會導致增殖的停止。

有關的基因

  與增殖激活有關的基因有c-myc、c-fos、c-jun;與細胞周期有關的基因有組蛋白、細胞周期素基因。在顱蓋骨分骨細胞培養中觀察到細胞從顱蓋骨中分離后很快即出現最高水平的c-fosmRNA表達,比c-myc和H4組蛋白基因表達早許多。c-mycmRNA常在1天後表達達到高峰,H4組蛋白基因表達伴隨細胞內DNA合成,與增殖密切相關[5]。c-fos、c-jun基因表達在增殖晚期明顯下調,同時伴隨成骨細胞增殖減慢,細胞由增殖期XX分化期。c-fos對成骨細胞增殖的作用在體內實驗中也得到證實,如在人的長骨胚胎生長旺盛的區域c-fos原癌基因高表達。另有報道,c-fos高表達的小鼠中骨形成也會增加,這些均證明c-fos與成骨細胞增殖有關。而且c-fos與c-jun編碼的蛋白質c-fos,C-jun能形成異二聚體,作為轉錄因子結合到基因啟動子區的AP-1位點,已觀察到在增殖的成骨細胞中有很高的AP-1結合活性,而在增殖下調后,這種高活性也明顯改變,這說明原癌基因可能通過c-fos/c-jun複合物來調節細胞增殖[2]。在成骨細胞增殖期,同時還能表達的基因有表皮生長因子(FGF)、胰島素樣生長因子(IGF)、轉化生長因子β(TGFβ)、Ⅰ型膠原、纖維連接(fibronectin)等基因[6]。在細胞增殖晚期,與細胞周期與細胞增殖相關的基因表達下降,而編碼細胞外基質成熟的蛋白的基因開始表達,在分化早期主要是鹼性磷酸酶表達,因此鹼性磷酸酶被認為是細胞外基質成熟的早期標誌,AKPmRNA表達此時可增加10倍以上。有學者用羥基脲抑製成骨細胞增殖,加入羥基脲1小時后觀察到DNA合成和H4組蛋白mRNA下降90%,與此同時,AKPmRNA增加4倍,證明增殖下調可提前誘導AKPmRNA表達[5,7]。成骨細胞分泌AKP和鈣鹽結晶體至細胞外基質中,AKP使局部磷酸含量增高,促使基質礦化。在細胞外基質成熟期,膠原繼續合成並相互交聯、成熟。在成骨細胞分化晚期,當培養細胞XX礦化期,細胞內的AKP活性下降,而與細胞外基質中羥磷灰石沉積相關的基因表達達到高峰,如骨橋蛋白(osteopontin)、骨鈣素、骨唾液酸

骨鈣素

  (bonesialoprotein)基因。骨鈣素等非膠原蛋白分泌至細胞外基質中,與鈣、磷結合,然後,沿膠原分子的長軸,鈣和磷結合到膠原分子的側鏈的膠原氨基酸殘基上,形成羥磷灰石結晶。在用羥基脲抑制增殖的實驗中同時可觀察到,與AKP不同,骨鈣素,骨橋蛋白的mRNA表達不因增殖抑制而增加,證明它們與增殖無關而可能與礦化基質中成骨細胞分化有關。Owen在體外實驗中進一步觀察β-磷酸甘油(β-GP)對骨鈣素產生的影響,β-GP是羥磷灰石形成的原料,能被AKP迅速水解,釋放出無機磷。如果培養中沒有β-GP時,即使細胞通過細胞外 基質成熟期XX礦化階段,骨鈣素基因也不能表達,說明在沒有礦物質沉積時不能

階段的基因

  表達礦化階段的基因[5]。體外培養的成骨細胞在骨礦化期骨鈣素高度增加,此後,骨鈣素逐漸降低,與此同時,可觀察到膠原酶增加,成骨細胞開始凋亡,並出現代償性細胞增殖和膠原合成[8]。