貝那普利

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基本信息

  通用名稱:貝那普利洛汀新)   英文名稱:Benazepril   中文別名苯那普利、苯扎普利   英文別名:Benazapril、Cibacen、Cibacene、Cibacon、Zinadril Briem

藥理

  本品為血管緊張素轉換酶抑製藥,在體內轉換成貝那普利拉後生效。原葯抑制血管緊張素轉換酶活性的作用僅為後者的千分之一。本品特點為出現作用慢,但維持作用時間長,對心功能指標有良好改善作用,能改善充血性心力衰竭臨床癥狀及運動能力。

葯動學

  本品口服吸收率約為40%,達峰時間為0.5h。口服后約18%轉化成貝那普利拉,後者達峰時間為1.5h。進食能降低吸收速度,但不減少吸收率。原葯及貝那普利拉的血漿蛋白結合率均大於90%,後者清除率為1.4~1.7L/h,消除半減期為22h,主要從尿及糞便排出,極少量可通過乳汁分泌腎功能減退者清除率下降。

作用特點

  洛汀新(鹽酸苯那普利)是一種前體葯,水解后成活性物質苯那普利拉,可抑制血管緊張素轉換酶(ACE)。阻止血管緊張素Ⅰ轉化成血管緊張素Ⅱ,從而減低由血管緊張素Ⅱ介導的一切作用,例如:收縮血管和產生醛固酮,醛固酮促進腎小管對鈉和水的重吸收並提高心輸出量。洛汀新可減弱因血管舒張引起的交感反XX性心率增快作用。

1.高血壓

  與其它ACE抑製劑一樣,洛汀新也通過激肽酶抑制血管舒張劑緩激肽降解,這種抑制可能也起到降低血壓的作用。   洛汀新可降低各期高血壓患者坐、卧及立位血壓,很少或不伴有體位性血壓變化。   多數患者單劑量服藥后約1小時開始出現降壓作用,2-4小時內達到高峰,降壓作用至少持續24小時。重複用藥通常一周后獲得最大降壓效果,長期治療可維持療效。降壓作用與種族、年齡及原血漿腎素活性水平無關。對高鈉或低鈉膳食患者其降壓作用亦無明顯差異。   突然停服洛汀新不會出現血壓快速升高。健康受試者服用單劑量后可使腎血流量增加但不影響腎小球濾過效率。   洛汀新與噻嗪類利尿劑合用,可增強降壓作用。與其它降壓藥包括β-阻滯劑、鈣拮抗劑合用,可進一步加強降壓作用。

2.充血性心力衰竭

  在事先用洋地黃及利尿劑治療的病人中,洛汀新可以提高心輸出量和運動耐量,並且能夠降低肺楔壓、外圍血管阻力和血壓。心率略微下降。用洛汀新治療的心衰病人疲勞、羅音和水腫減輕,並能改善心功能分級(NYHA)。臨床研究表明,洛汀新一天一次可使血流動力學指標改善,並維持24小時。

葯動學

1·吸收

  鹽酸苯那普利口服后迅速吸收,30分鐘后原形苯那普利血漿濃度達峰值。通過測定尿液中原葯與其代謝物的含量,確定其吸收景至少是服藥劑量的37%。鹽酸苯那普利片中苯那普利拉的絕對生物利用度為靜脈注XX苯那利拉溶液生物利用度的27%。   進食后服藥,延遲苯那普利的吸收,但不影響吸收量和轉變為苯那普利拉。故洛汀新可以餐中或兩餐間服用。   在5-20mg劑量範圍內,苯那普利和苯那普利拉的AUC和血漿濃度峰值與劑量的大小約成正比。   但在2-80mg較廣劑量範圍的研究中,卻觀察到與劑量不太成比例,可能因苯那普利拉與ACE結合達到飽和所致。

分佈

  苯那普利和苯那普利拉與血清蛋白(主要是白蛋白)的結合率約95%。   多次給葯(5-20mg一日一次)動力學無變化。苯那普利無積蓄。苯那普利拉少量積蓄。其穩態AUC高於第一次服藥后AUC的20%。苯那普利拉累蓄有效半衰期為10-11小時,2-3天後達穩態。高血壓患者中,苯那普利拉的穩戀血漿谷濃度與日劑量大小有關。

3·代謝

  前體葯苯那普利快速完全轉換成有藥理活性的代謝物苯那普利拉,90分鐘后血漿濃度達峰值。肝臟中的水解酶主要參與了這種轉換。

4·消除

  苯那普利的葯代動力學特點是從血漿中迅速消除(4小時內完全消除)苯那普利拉分兩個階段消除。終末消除期(從第24小時起)提示苯那普利拉和ACE的牢固結台。   苯那普利主要經過代謝消除,苯那普利拉主要經腎和膽汁消除。腎功能正常的病人主要經腎臟消除。苯那普利拉的代謝消除是次要途徑。口服鹽酸苯那普利后,尿中僅發現不到1%的原形苯那普利。20%以苯那普利拉形式從尿中排出。另外兩種代謝物為苯那普利和苯那普利拉的乙酰-葡糖苷酸的結合物。

5·特殊臨床情況的葯代動力學

  苯那普利和苯那普利拉的葯代動力學很少受年齡和輕、中度腎功能不全(肌酐清除率3O-80ml/min)及腎病綜台征的影響,肝硬化所致肝功能不全者,苯那普利拉的動力學和生物利用度均不受影響,以上這些病人均不必調整劑量。   但苯那普利拉的動力學受重度腎功能不全(肌酐清除率< 30ml/min)的影響,由於消除緩慢,蓄積較多,需要減量。   即使晚期腎臟病,苯那普利和苯那普利拉仍可從血漿中消除,此時其動力學性質與重度腎功能衰竭相似。非腎(代謝或膽汁)清除可代償腎清除的不足。透析對苯那普利拉的消除無臨床意義。   服用鹽酸苯那普利2小時以後,常規血液透析對血漿苯那普利和苯那普利拉濃度無影晌。所以透析后無需補充藥物。只有小部分苯那普利拉通過透析排出體外。   心衰病人中苯那普利拉的穩態血葯濃度常常高於健康人或高血壓病人,這表明心衰病人血漿清除率低。因此,心衰病人推薦的起始劑量要低於高血壓病人。   與下列藥物合用時洛汀新的葯代動力學不受影響:氫氯噻嗪呋塞米氯噻酮地高辛普萘洛爾阿替洛爾硝苯地平萘普生乙酰水楊酸西米替丁。同樣,洛汀新也不影響這些藥物的葯代動力學(西米替丁的葯代動力學未曾研究)。

適應症

  本品適用於輕、中度高血壓病的治療,療效與卡托普利依那普利、硝苯地平、尼群地平、普萘洛爾等藥物用常用量治療時相同。目前作為高血壓病治療的二線葯。   各期高血壓。   充血性心力衰竭。   作為對洋地黃和/或利尿劑反應不佳的充血性心力衰竭病人(NYHAclasses Ⅱ-Ⅳ)的輔助治療

用法用量

  口服,起始劑量每次5~10mg,每日1次,以後視病情逐漸增至40mg,每日1次。每日1次控制24h血壓不佳者可改用每日2次。嚴重腎功能減退、心力衰竭或不能停用利尿葯者初劑量宜從2.5mg開始。   在用藥過程中一旦發現面或唇部腫脹應立即停葯,因為面、唇部腫脹提示在喉、咽部亦有可能存在水腫,後述部位的腫脹可能造成呼吸道阻塞、乃至危及生命。出現該種情況時應靜注1∶1000腎上腺素0.3~0.5ml對抗之。手術麻醉前3日應停用本葯,與保鉀利尿葯或補鉀藥物合用時應監測血鉀。   [劑型與規格]片劑:5mg/片,10mg/片,20mg/片。   [用法及用量]初始劑量為每日10mg,若不能獲得滿意效果,可增加至20mg。宜將每日總劑量等分為二次服用,或與利尿劑並用。推薦的最高日劑量為40mg,一次服用,或一日2次分服。   若單用本品不能獲得滿意效果,可並用噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑或β-阻滯劑,初始時給予低劑量。本品的常用推薦劑量是針對肌酸酐清除率> 30ml/min病人的,如果病人肌酸酐清除率< 30ml/min,則初始日劑量為5mg,必要時可酌情增加至10mg。心衰或已服用利尿劑的病人,推薦劑量為每日5mg,兒童的安全有效劑量尚未確立。可以配合李氏葯貼,懸壓貼使用效果更好!   1·高血壓:   未用利尿劑者開始治療時每日推薦劑量為10mg,每天一次,若療效不佳,可加至每日20mg。   對某些日服一次的患者,在給葯間隔末期,降壓作用可能減弱。此類病人,每日總的劑量應均分成兩次服用,或加用利尿劑。洛汀新治療高血壓的每日最大推薦劑量為40mg,一次或均分為兩次服用。   若單獨服用洛汀新血壓下降幅度不滿意,可加用另一種降壓藥。如:噻嗪類利尿劑、鈣拮抗劑或β-阻滯劑(先從小劑量開始)。肌酐清除率30ml/min患者服常用劑量即可。而<30ml/min患著,最初每日劑量為5mg,必要時,劑量可加至10mg/日。若仍需進一步降低血壓。可加用利尿劑或另一種降壓藥。   2·充血性心力衰竭:   洛汀新適用於充血性心力衰竭病人的輔助治療。推薦的初始劑量為2.5mg(5mg片劑之半),一天一次。由於會出現首制后血壓急劇下降的危險,當病人第一次服用洛汀新時需嚴密監視(見慎用)。只要病人未出現癥狀性的低血壓及其它不可接受副反應,如果心衰的癥狀未能有效緩解,可在2-4周后將劑量調整為5mg一天一次。根據病人的臨床反應,可以在適當的時間間隔內將劑量調整為10mg一天一次甚至20mg一天一次。洛汀新一天一次即有效,但若將一天的劑量分為二次服用有些病人反應更好。對照臨床研究表明嚴重心衰病人(NYHA Class Ⅳ)較輕、中度心衰病人(NYHA class Ⅱ-Ⅲ)需要更小的劑量。   當心衰病人肌酐清除率小於30ml/min時,日劑量最高可增加到10mg,但較低的初始劑量(如25mg或半片5mg)可能已經足夠了。   尚無洛汀新在兒童中的安全性和有效性研究資料。

禁用慎用

  對本品過敏、有血管神經性水腫史者忌用腎衰病人(肌酸酐清除率< 30ml/min)應使用低劑量。   患動脈瓣狹窄二尖瓣狹窄的病人用任何血管擴張劑時都應特別小心。   與使用所有ACE抑製劑相同,腎動脈狹窄患者需特別注意。少數人服用洛汀新后血液尿素氮血清肌酐增高,停服洛汀新或利尿劑,或二者同時停用,即可恢復。對這類及其它腎臟病患者,在洛汀新治療的頭幾周要密切監測腎功能,以後應定期檢查腎功能。   嚴重心力衰竭、冠狀動脈腦動脈硬化患者慎用。   老年患者使用洛汀新與年輕人一樣,有較好療效和耐受性。但與所有降壓藥一樣,老年患者及其伴心衰、冠狀動脈及腦動脈硬化患者使用時均應注意。血壓的突然降低可引起重要器官的供血不足。   用洛汀新的患者,中樞神經癥狀的反應很少見,與其它降壓藥一樣,患者在駕駛和操縱機器時要注意這些影響。   用高通透性聚丙烯睛膜(AN69)透析的患者,使用ACE抑製劑時有過敏樣反應的報道。因此,建議用ACE抑製劑的病人不使用這類膜透析。   妊娠哺乳期:   妊娠期不用洛汀新,在妊娠期的前6個月用洛汀新可導致胎兒腎損害,臉及頭顱畸形。並且也存在胎兒低血壓的危險。新生兒可出現低體重、腎灌注減少及無尿。有報道孕婦羊水過少,推測與胎兒腎功能受損有關。所有在宮內期間母親接受過洛汀新治療的新生兒,應仔細檢查有無高血鉀尿量及血壓是否正常。必要時,應採取適當措施。例如補液或透析清除循環中的ACE抑製劑。   曾發現苯那普利和苯那普利拉可分泌至母乳,但最大濃度僅為血漿中的0.3%。能到達嬰兒體循環的苯那普利拉可忽略不計。儘管對母乳餵養的嬰兒不可能產生不良影響,仍不主張哺乳期服用洛汀新。

給葯說明

  在用藥過程中一旦發現面或唇部腫脹應立即停葯,因為面、唇部腫脹提示在喉、咽部亦有可能存在水腫,後述部位的腫脹可能造成呼吸道阻塞、乃至危及生命。出現該種情況時應靜注1∶1000腎上腺素0.3~0.5ml對抗之。手術麻醉前3日應停用本葯,與保鉀利尿葯或補鉀藥物合用時應監測血鉀。   正在接受ACE抑製劑的患者,術前要通知麻醉師。使用可降低血壓的麻醉劑時應注意,由於代償性腎素釋放產生的血管緊張素Ⅰ在轉變成血管緊張素Ⅱ時可被ACE抑製劑阻斷,由此所致的血壓降低可通過擴容來糾正。   單純性高血壓患者偶見(0.4%)血壓過度下降,且通常無癥狀,但接受大劑量利尿劑或透析的病人,若同時服用 ACE抑製劑可出現血壓過低癥狀,必要時可靜脈輸注生理鹽水,通過容量補充后,血壓即可回升,不影響繼續治療。   本品可引起中性白細胞減少症(低於1500/立方毫米),但無臨床癥狀,也不需中斷治療。本品不影響粒細胞數,無骨髓抑製作用。   應用利尿劑或體液不足的病人,在使用 ACE抑製劑初始階段可能出現血壓過低現象,可在應用本品前停用利尿葯數日,使血壓過低現象減至最小程度。增強血漿腎素活性和改變鈉離子平衡的藥物(如利尿劑)能增強本品的降壓效果。   接受 ACE抑製劑治療過程中,不宜應用保鉀利尿葯、補鉀葯或含鉀的食鹽代用品,因為可導致血鉀過高(造成高血鉀的危險因素包括腎功能不全、糖尿病和並用治療低血鉀的藥物)。在必需使用這類藥品時,應經常注意監測血鉀濃度。   使用其它ACE抑製劑已報道有血管神經性水腫。洛汀新曾發生過唇或面部水腫。但是這種體征無論是否撤葯均自動消失。如出現該癥狀,要立即停服洛汀新,並謹慎地監護病人,直到腫脹消失。伴喉水腫休克的血管神經性水腫可能致命,因為舌、聲門或喉部水腫可能引起氣道阻塞,應立即進行適當治療,例如:皮下注XX1∶1000腎上腺素溶液(0.3-0.5ml)。   無併發症的高血壓患者,血壓過度低者罕見(0.5%)。而且一般是無癥狀的。但是嚴重缺鈉和血容量不足者用ACE抑製劑治療時,可能產生低血壓。例如接受大量利尿劑(如嚴重心衰)或透析治療者。開始用洛汀新治療前數天停用利尿劑或採取其它措施補充體液,可減少低血壓的危險。對有發生嚴重血壓降低可能的病人(如心衰病人)在服用洛汀新首劑后應嚴密監護,直至血壓穩定。如果確實發生低血壓,病人應取卧位,必要時靜注生理鹽水。一過性低血壓反應不是進一步治療的禁忌症。經擴容血壓回升后,一般認為可繼續治療。   使用其它ACE抑製劑觀察到粒細胞缺乏症骨髓抑制。且較多發生於腎功能不全者,特別是伴膠原血管病的患者。與用其它ACE抑製劑一樣,患者血管或腎臟膠原疾病的病人應定期檢查白細胞計數

不良反應

  發生率約20%。主要為頭痛頭暈乏力咳嗽噁心失眠體位性低血壓、面部及唇部腫脹、肌痛鼻炎咽炎、呼吸道阻塞和背痛等。   少數病人給予本品后血中尿素氮和血清肌酸酐升高,停用本品后即可自行恢復。   服用本品罕見血鉀升高。但腎功能不全、糖尿病以及同時使用治療低血鉀的藥物可能是導致出現高血鉀的因素。

相互作用

  本品與利尿葯、鈣拮抗藥β受體阻滯葯合用可增強降壓效果。   用ACE抑製劑患者應避免與保鉀利尿劑(如螺內酯氨苯蝶啶阿米洛利等葯)合用,以及避免補鉀或補含鉀的電解質溶液。因為這可能導致血清鉀顯著增加。若必須合用,則應密切監測血清鉀。

臨床研究

  【功效主治】 1.高血壓(可單獨應用或與其他降壓藥如利尿葯合用)2.心功能不全(可單獨應用或與強心藥利尿葯同用) 【化學成分】 本品化學名稱:3-[(1-乙氧羰基-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]2,3,4,5-四氫-2-氧代-1H-1-(3S)苯並氮雜卓-1-乙酸鹽酸鹽。   【藥理作用】 1 藥理:   (1)降壓:本品在肝內水解為苯那普利拉,成為一種競爭性血管緊張素轉換酶抑製劑,阻止血管緊張素I轉換為血管緊張素II,使血管阻力降低,醛固酮分泌減少,血漿腎素活性增高。苯那普利拉還抑制緩激肽的降解,也使血管阻力降低,產生降壓作用。   (2) 減低心臟負荷:本品擴張動脈與靜脈,降低周圍血管阻力或心臟后負荷,降低肺毛細血管嵌壓或心臟前負荷,也降低肺血管阻力,從而改善心排血量,使運動耐量和時間延長。   2 毒理:大鼠小鼠持續口服苯那普利2年,劑量為每天150mg/kg,未發現本品有致癌性。(該劑量按mg/kg計算,為人類最大用量的110倍;按mg/m2計算,為人類最大用量的18倍和9倍)。不論在細菌試驗中,還是在體外培養的哺乳動物細胞試驗中均未發現本品有致突變性。雌、雄大鼠口服苯那普利,劑量為每天50~150mg/kg,未發現本品影響XX能力。(該劑量按mg/kg計算,為人類最大用量的37~375倍;按mg/m2計算,為人類最大用量的6~60倍)。   【藥物相互作用】 1 與利尿葯合用降壓作用增強,可能引起嚴重低血壓。故原用利尿葯應停葯或減量,本品開始用小劑量,逐漸調整劑量。   2 與其他擴血管葯合用可能導致低血壓。如合用,應從小劑量開始。   3 與瀦鉀利尿葯(如螺內酯、氨苯喋啶、阿米洛利)合用可引起血鉀過高。   4 與非甾體類抗炎止痛藥合用可通過抑制攝護腺素合成及水鈉瀦留,使本品降壓作用減弱。   5 與其他降壓藥合用,降壓作用加強。其中與引起腎素釋出或影響交感活性的藥物呈較大的相加作用,與β受體阻滯劑合用呈小於相加的作用。   【不良反應】 1 常見的有:頭痛、頭暈、疲乏嗜睡、噁心、咳嗽。最常見的為頭痛和咳嗽。   2 少見的有:癥狀性低血壓、體位性低血壓、暈厥心悸、周圍性水腫、皮疹皮炎便秘胃炎焦慮、失眠、感覺異常關節痛、肌痛、哮喘等。血管神經性水腫罕見。   【禁忌症】 1 對苯那普利或其他血管緊張素轉換酶抑製劑過敏者。   2 有血管神經性水腫史者。   3 孤立腎移植腎、雙側腎動脈狹窄而腎功能減退者。