藥物名，適用於治療有乙型肝炎病毒活動複製證據、並伴有血清氨基酸轉移酶（ATL或AST）持續升高或肝臟組織學活動XX變的肝功能代償的成年慢性乙性乙型肝炎。

藥品簡介

　　中文名稱：替比夫

替比夫定片

定^[1]片 商品名稱：素比伏　英文名稱：2'-Deoxy-L-thymidine 批准文號：國葯准字H20070028 生產企業：北京諾華製藥有限公司 生產地址：北京市昌平區永安路31號(城關鄉南鎮) 銷售藥店：北京興事堂新特藥店 用法用量：口服，每天一次，每次一片。 包裝：7片*600mg/盒 主要成份：替比夫定 用途：最新抗乙肝新葯，本品所含有效成份替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L—對映體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒HBV藥物。 英文化學名：1-[(2S,4R,5S)-4-Hydroxy-5-(hydroxymethyl )oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione 中文化學名：1-((2S,4R,5S)-4-羥基-5-羥甲基四氫呋喃-2-y1)-5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮 分子式：C10H14N2O5；分子量：242.232-脫氧-L-胸苷 禁忌症：本品禁止用於己證實對替比夫定及本品的其他任何成分過敏的病人。 適應症：用於有病毒複製證據及有血清轉氨酶（ALT或AST）持續升高或有肝組織活動XX變證據的慢性乙型肝炎成年患者。 貯藏：陰涼處（15-30）、密封保存。

藥品性狀

北京諾華製藥有限公司

　　素比伏（Sebivo）薄膜衣片每片含替比夫定600mg，本品為片劑，內容物為白色略帶極微黃色的粉末，易溶於水（>20 mg/mL），微溶於乙醇(0.7 mg/mL)和noctanol (0.1mg/mL)。本品其他非有效成分有：膠態二氧化硅、硬脂酸鎂、微晶纖維素、交聯聚維酮、羧甲澱粉鈉、二氧化鈦、聚乙二醇、滑石粉和羥丙甲纖維素。

藥理毒理

　　作用機制：替比夫定為天然胸腺嘧啶脫氧核苷的自然L型對應體，是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒（HBV）DNA多聚酶藥物。替比夫定在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物-腺苷，腺苷的細胞內半衰期是14小時。替比夫定5』-腺苷通過與HBV天然底物胸腺嘧啶的5』-腺苷競爭，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性；通過整合到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長的終止，從而抑制乙肝病毒的複製。替比夫定同時抑制乙肝病毒DNA第一鏈和第二鏈的合成。替比夫定5』-腺苷濃度<=100um時不會抑制人體細胞DNA多聚酶，濃度<=10um時未觀察到明顯的細胞線粒體毒性。 　　抗病毒作用：在鴨乙型肝炎病毒感染的鴨肝細胞中和HBV病毒表達的人類肝細胞株2.2.15中觀察替比夫定的抗病毒作用，結果為：替比夫定抑制50%病毒DNA複製的濃度（IC50）在兩類細胞系統中為0.2um左右。在細胞培養中，替比夫定的抗病毒作用不被核苷類HIV逆轉靈酶抑製劑（NRTIs）--去羥肌苷Didanosin和司他夫定抵抗，而與阿德福韋聯用具有協同效果。替比夫定抗HIV-1病毒的作用低（EC50value>100um),但不抵抗阿巴卡韋、去羥肌苷、恩曲他濱、拉米夫定、司他夫定、泰諾福韋（Tenofovir)和齊多夫定。 　　耐藥性：對一項三期全球登記試驗（007 GLOBE study）中實際治療（as-treated）的分析發現，接受替比夫定每天口陰600mg的患者52周后，血清中未發現可檢測的HBV DNA的比例為59%（252/430）和89%（202/227）。第52周，接受替比夫定治療的HbeAg陽性和HbeAg陰性患者血清中HBV DNA水平>=1000 copies/ml的比例分別為（34%）和19/227（8%）。基困型分析發現含有可擴增HBV病毒DNA而且治療超過16周（>=16 weeks）的HbeAg陽性和HbeAg陰性患者中出現一個或多個氨基酸替換和病毒學衰退（rtM204I,rtL80I/V,rtA181T,rtL180M,rtL229W/V）的比例分別是49/103和12/12。在46例發生變異的患者中，其中的34例中rtM204I替換是最常發生的變異而且與病毒學批彈有關（>=1 log10超過最低點）。 　　交叉性耐藥性：核苷類抗乙肝病毒（HBV）藥物具有交叉耐葯的特點。替比夫定對rtM204V變異的HBV病毒的作用還沒有臨床試驗作參考。在細胞培養中，與阿德福韋酯耐葯有關的rtA181V變異的病毒對替比夫定的敏感度減低3到5倍;與阿德福韋酯耐葯有關的N236T變異的病毒對替比夫定仍然敏感。

葯代動力學

　　健康志願者與慢性乙肝病人服用替比夫定的葯代動力學相似。在服用1-4小時（中值為2小時）后，替比夫定最大血葯濃度（Cmax）為3.69+-1.25um/ml(mean+-SD),低谷血葯濃度（Crtough）為0.2-0.3um/mL.每天一次600mg，連續給葯5-7天後達到穩態濃度，藥物半衰期為15小時。單劑600mg服用時，食物（高脂肪）、高能量不影響替比夫定的葯代動力學。體外試驗表明替比夫定與人血漿蛋白結合率低（3.3%）口服后，替比夫定在血液中被血漿和血細胞分開，並迅速在周圍組織中分佈。替比夫定對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑製作用：CYP1A2,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6和CYP3A4.替比夫定不是這些酶的作用底物。替比夫定通過被動擴散的方式以原葯的形式通過腎臟排出，因為腎臟分泌是替比夫定清除的最主導途徑，所以中重度腎功能不全者或正進行血液透析相應調整劑量和服用方法。

藥物相互作用

　　替比夫定通過腎小球濾過和腎小管被動擴散的方式經腎臟排泄，故與其它經腎小管分泌的藥物發生相互作用的可能性很小。替比夫定與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可能增加替比夫定或合用藥物的血清濃度。

藥物過量

　　沒有有意過量服用替比夫定的信息，但有一名受試者曾無意中過量服用，而沒有出現癥狀。健康受試者接受替比夫定1800 mg/日為期4天的劑量，沒有出現不良事件增多或意料之外的不良事件。替比夫定的最大耐受劑量尚未確定。如果服藥過量，患者應該停止服用替比夫定，並針對中毒表現對患者進行監控，必要時給予適當的一般支持治療。 如果服用過量，可以考慮進行血液透析。在單次服用替比夫定200mg后的2小時內，進行血液透析4小時可以清除約23%的替比夫定。

臨床試驗

　　國內的臨床試驗 在中國進行了兩項III期臨床研究，一項為國際多中心007 GLOBE研究（又稱作GLOBE研究），全球總共入選1367名患者，其中中國患者有373名。015是僅在中國進行的臨床研究，總共入選332名患者。 兩項研究的方案設計幾乎是相同的。在下文中的"國外的臨床試驗"中詳述了研究人群的入選標準。因此，將來自於兩項研究中總共705名（590名 HBeAg陽性和115名HBeAg陰性）中國患者ITT（Intent to treat）人群的數據合併在一起進行了分析。組織學資料僅來自於007 GLOBE研究（將在下文中的國外的臨床試驗中提供）。 將上述兩項研究的中國患者合併後進行分析，基線時590名HBeAg陽性患者的平均年齡為29歲，78%為男性，平均血清HBV DNA水平為9.47 log10 拷貝/mL，平均血清ALT水平為158 IU/L；115名HBeAg陰性患者的平均年齡為35歲，86%為男性，基線時平均血清HBV DNA的水平為7.37log10 拷貝/mL，平均血清ALT水平為152 IU/L。 主要療效指標為52周時的治療應答，是一項複合的血清學指標，要求HBV DNA的水平下降到5 log10 拷貝/mL以下，同時伴有血清HBeAg轉陰或ALT正常。關鍵的次要療效指標是與基線比較治療52周時HBV DNA的下降。其他的次要療效指標包括PCR檢測不到HBV DNA、病毒學反彈、ALT復常、組織學應答（僅適用於007 GLOBE研究）和其他抗病毒療效指標。

替比夫定可以醫保嗎

　　2009年11月20日，中國人力資源和社會保障部公布了新版《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2009年版）》（以下簡稱：全國醫保目錄）。新版全國醫保目錄中，乙肝抗病毒藥物恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定被納入醫保報銷範圍，為此乙肝患者可以到醫保定點醫院購葯，即可享受醫保。

適應症

　　本品適用於治療有乙型肝炎病毒活動複製證據，並伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動XX變的肝功能代償的成年慢性乙性乙型肝炎患者。

用法和用量

　　患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下使用本品。成人和青少年（>=16歲）本品的推薦劑量為每日1次，每次600mg ，飯前或飯後口服均可。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。腎功能損傷且肌酐清除率>=50ml/min患者，按照推薦劑量和用法服用即可;腎功能損傷且肌酐清除率<50ml/min患者包括進行血液透析終末期腎病（ESRD）患者，應在醫生的指導下調整劑量和用法。終末期腎病（ESRD)患者服用本品應在血液透析完後進行。肝功能損傷患者，無需改變推薦劑量和用法。服用本品期間，應當定期監測乙型肝炎生化指標,病毒學指標和血清標誌物，至少每6個月1次。

孕婦及哺乳期婦女用藥

　　替比夫定可以億泌到大鼠的乳汁中，但未對替比夫定對孕婦和HBV母嬰傳播的影響進行研究;目前尚不知道替比夫定是否會分泌到人的乳汁，所以哺乳期婦女使用本品應避免授乳。

兒童用藥

　　替比夫定在16歲以下患者中的療效和安全性尚未明確。本品不宜於兒童和青少年。

老年患者用藥

　　替比夫定在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確。考慮到老年人由於各種併發症造成的腎功能損傷，在使用本品時，應監測患者的腎功能並相應調整藥物的劑量和用法。

替比夫定的副作用

　　替比夫定的副作用體現在以下幾個方面： 　　1、病毒易產生耐藥性，長時間服用病毒對藥物具有抵抗性，藥物效果越來越不明顯。 　　2、機體對藥物產生依賴性，人體自身免疫系統會逐漸麻痹，對藥物具有依賴性，一旦離開藥物免疫系統紊亂，身體就會出現很多異常。 　　3、停葯易反彈，必須長期的抑制病毒，一旦停葯病毒會反彈導致肝臟惡化，肝細胞急劇破壞，肝功能嚴重損害。 　　4、必須在肝發病時才能開始治療，在病毒免疫耐受期不能治療。

不良反應和注意事項

　　國外臨床研究中常見不良反應為虛弱,頭痛、腹痛、噁心、（胃腸）氣脹、腹瀉和消化不良。本品可能造成患者CK值升高，在替比夫定註冊研究中，中度CK升高的患者比例顯著升高，為12.9%，部分患者有橫紋肌溶解傾向，偶見重症肌無力。 　　注意事項 　　1。病人停止乙肝治療會發生肝炎急性加重，包括停止使用替比夫定。因此，停止乙肝治療的病人應密功監測肝功能，若必要，應重新進行抗乙肝治療。 　　2。對於腎功能障礙或潛在腎功能障礙風險的病人，使用替比夫定慢XX會導致腎毒性。這些病人應密功監測腎功能並適應調整劑量。 　　3。單用核苷類似物或合用其它抗逆轉錄病毒藥物會導致乳酸性酸中毒和嚴重的伴有脂肪變性的肝腫大，包括致命事件。 　　4。因為對發育中的人類胚胎的危險性尚不明確，所以建議用替比夫定治療的育齡婦女要採取有效的避孕措施。 　　5。患者出現任何無法解釋的肌肉無力及疼痛等癥狀時應及時告知醫生。懷疑肌病時應權衡利弊, 暫停或停用本葯; 診斷為肌病時則應停用本葯 　　6。從目前的臨床試驗數據看來，替比夫定長期治療是安全的。但是，在替比夫定治療過程中有許多患者會發生CK升高，8%～11%的患者CK可能升高到正常值上限7倍以上。儘管大多數患者的CK升高是一過性的，而且沒有任何癥狀，不用停止治療，但仍有0.3%～0.88%的患者發生肌病。肌病的表現主要是肌肉疼痛、無力，CK升高至正常上限的5～10倍，甚至更高。但影響CK的原因很多，劇烈運動、重體力勞動都可能導致CK的升高。因此，在替比夫定治療過程中要監測CK。如果CK升高不到正常值上限的5倍，不用停葯，只需注意休息，定期複查。如果血中的CK水平上升到正常值上限的5倍以上應加強監測，並注意患者的肌肉癥狀。若CK升高至正常值上限5倍以上、並同時伴有肌痛者，或沒有肌肉癥狀但CK持續升高至正常值上限5倍以上3個月不能恢復或進行性升高者，立即停用替比夫定，改用或暫時換用其他有效的抗病毒藥物治療。一旦發生可疑的肌病，應進行肌電圖和肌肉病理學檢查，以明確診斷。對肌肉癥狀嚴重或停葯后恢復較慢的患者可用輔酶Q10治療。另外，甲狀腺功能減或其他可能導致CK升高疾病(如低鉀性疾病、其他原因的肌病及肌病家庭史等)的慢性乙型肝炎患者最好不要選擇替比夫定治療。在服用替比夫定期間應注意避免與一些可能有肌肉損害的降血酯葯同時服用。

替比夫定與阿德福韋酯的療效比較

　　替比夫定與阿德福韋酯治療HBeAg陽性CHB患者的隨機對照研究結果顯示，與阿德福韋酯相比，替比夫定可提供更強效的抗病毒作用。最初應用阿德福韋酯治療的患者，24周轉成替比夫定治療后，血清HBVDNA水平迅速下降，在替比夫定治療8周內(第32周)達到了與基線開始應用替比夫定的治療組患者幾乎相同的水平。24周時，治療組有61%的患者病毒載量高於1O拷貝/ml，該組中在24周轉換成替比夫定治療的患者在24至52周間HBVDNA平均下降了2．291og10拷貝/ml，而繼續應用阿德福韋酯治療組患者僅下降了0．821og10拷貝/ml。上述結果表明，替比夫定治療1年時，無論在HBeAg陽性或HBeAg陰性患者中都顯示其是一種可強效抑制HBV的核苷類似物。

替比夫定與恩替卡韋的療效比較

　　對這兩種強效快速抗病毒藥物進行為期24周的臨床療效觀察發現，兩組患者早期病毒學應答及ALT復常率比較差異無統計學意義，與其各自臨床試驗結果類似，我們還需對其病毒學的持續性應答及耐葯情況等繼續進行觀察。對於24周時 HBV DNA水平還處於103～104拷貝/ml及≥104拷貝/ml的患者，替比夫定組因GLOBE臨床試驗顯示這類患者耐葯率高達20%以上，故予以加用無交叉耐葯的核苷（酸）類似物，並加強對其隨訪；恩替卡韋作為高基因屏障的核苷類似物，其3年耐葯率1%，故繼續使用該葯，密切觀察，隨著時間的延長，選擇最佳加藥或者換藥的時間點。 　　治療24周時，替比夫定組和恩替卡韋組患者HBeAg血清學轉換率分別為27.5%和17.5%（P>0.05）；但12周時替比夫定組的HBeAg血清學轉換率明顯高於恩替卡韋組（20%比5%，P<0.05）。我們將繼續隨訪兩組長期的HBeAg血清學轉換情況，觀察其發生HBeAg血清學轉換的主要時間段。兩組安全性和耐受性良好，24周時因不良事件導致終止治療的患者在兩個治療組中均未出現。