兩性霉素B

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本品是從黴菌(Streptomycesnodosus)的培養液中分離而得的一類多烯類真菌。國產廬山霉素與本葯是同一物質。黃色或橙黃色粉末;無臭或幾乎無臭,無味;有引濕性,在日光下易被破壞失效。在二甲亞碸溶解,在二甲基甲酰胺中微溶,在甲醇中極微溶解,在水、無水乙醇氯仿乙醚中不溶。在中性或酸性介質中可形成鹽,其水溶性增高但抗菌活性會下降,其脫氧膽酸鈉鹽可做注XX劑。

基本信息

  通用名稱:兩性霉素B   英文名稱:Amphotericin B   中文別名二性霉素B、節絲霉素B、兩性霉素-B、兩性霉素乙、蘆山霉素、廬山霉素、異性霉素   英文別名:Amfostat、Ampho-Moronal、Amphotericin、Anfotericina B、Fongizone、Fungilin、Fungizone、Lushanmycin、Wypicil

作用與用途

  兩性霉素B為多烯類抗真菌抗生素,通過影響細胞膜通透性發揮抑制真菌生長的作用。臨床上用於治療嚴重的深部真菌引起的內臟全身感染

兩性霉素注XX液

副作用

  1 毒性較大可有噁心嘔吐食慾不振發熱寒戰頭痛不良反應靜脈給葯可引起血栓靜脈炎

藥物與細胞內固醇結合部位

2 對腎性毒性較常見,可出現蛋白尿、管型尿。   3 尚有白細胞下降、貧血血壓下降或升高,周圍神經復視和肝損害

藥理

藥效學

  該品可與敏感真菌細胞膜上的甾醇結合,損傷膜的通透性,導致細胞內重要物質如鉀離子核苷酸

藥物最終由腎臟代謝

氨基酸等外漏,從而破壞了細胞的正常代謝而抑制其生長。通常臨床治療所達到的藥物濃度對真菌為抑菌作用,如藥物濃度達到人體耐受範圍的高限時則對真菌起殺菌作用。

葯動學

  口服該品后自胃腸道吸收少而不穩定。成人每日口服1.6~5g,連續2天後血葯濃度也僅有微量,約為0.04~0.5μg/ml,腦脊液中不能測到。分佈容積為 4L/kg。在體液(除血液外)中濃度甚低。腹水胸水滑膜液中藥物濃度通常低於同期血葯濃度的一半,支氣管分泌物中藥物濃度亦低。氚標記該品應用於靈長類動物試驗結果顯示藥物組織濃度最高者為腎,其餘依次遞減為肝、脾、腎上腺、肺、甲狀腺、心、骨骼

兩性霉素B化學結構式

肌、胰腺、腦和骨,腦脊液中濃度約為血葯濃度的 2~4%。蛋白結合率為 91~95%。開始每日靜脈滴注1~5mg,以後逐漸增至每日0.65mg/kg時的血葯峰濃度約為 2~4μg/ml。T1/2約為 24小時。在體內經腎緩慢排出,每日約有給藥量的2~5%以藥物的活性形式排出,7日內自尿中約排出給藥量的 40%,停葯后藥物自尿中排泄至少持續 7周。在鹼性尿中藥物排泄增多。該品不易為透析所清除。

適應症

  該品適用於下列真菌感染的治療:隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病組織胞漿菌病,由毛黴菌、酒麴菌屬、犁頭黴菌屬、內胞霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛黴菌病,由申克孢子絲菌引

功能檢查項目

起的孢子絲菌病,由煙曲菌所致的曲菌病等。由於兩性霉素 B的明顯毒性,故該品主要用於診斷已確立的深部真菌感染(如獲培養或組織學檢查陽性則更佳),且病情危重呈進行性發展者。對臨床真菌感染徵象不明顯,僅皮膚血清試驗陽性的患者不宜選用.   外用於著色真菌病,灼燒后皮膚真菌感染,呼吸道念珠菌、曲菌或隱球菌感染,真菌性角膜潰瘍

用法用量

  1.成人常用量開始靜脈滴注時可先試從 1一 5mg或按體重每次0.02— 0.1mg/kg給葯,以後根據患者耐受情況每日或隔日增加 5mg,當增加至每次0.5— 0.7mg/kg時即可暫停增加劑量。最高單次劑量按體重

曲菌病病原體

不超過 1mg/kg,每日或隔 1一 2日給葯一次,總累積量 1.5— 3.0g,療程 1一 3月,也可長至 6個月,需視患者病情及疾病種類而定。對敏感真菌所致感染宜採用較小劑量,即成人為一次 20— 30mg,療程仍宜較長。   鞘內給葯首次為 0. 05— 0.1mg,以後逐漸增至每次0.5mg,最大量每次不超過 1mg,每周給葯 2— 3次,總量 15mg左右。鞘內給葯時宜與小劑量地塞米松或琥珀酸氫化可的松同時給予,並需用腦脊液反覆稀釋藥液,邊稀釋邊注入以減少反應。   2.小兒常用量靜脈滴注及鞘內給藥劑量以體重計算均同成人。   靜脈滴注或鞘內注XX給葯時,均先以滅菌注XX用水 10ml配製該品 50mg,或 5ml配製25mg,然後用 5%葡萄糖注XX液稀釋(不可用氯化鈉注XX液,因可產生沉澱),滴注液濃度不超過 10mg/100ml,避光緩慢靜滴,每次滴注時間需 6小時以上,稀釋用葡萄糖注XX液的 pH應在4.2以上。   鞘內注XX時可取 5mg/ml濃度的藥液 1ml,加 5%葡萄糖注XX液 19ml稀釋,使最終濃度成25μg/ml。注XX時取所需藥液量以腦脊液 5— 30ml反覆稀釋,並緩慢注入。鞘內注XX液藥物濃度不可高於 25mg/100ml,pH應在 4.2以上。

製劑與規格

  兩性霉素 B溶液3%   兩性霉素 B霜3%

心臟血栓造影

兩性霉素 B軟膏3%   靜滴,開始一日0.1-0.25mg/kg,逐漸增至一日1mg/kg,每日1次.口服,一日0.5-2g,分2-4次服.對隱球菌腦膜炎,除靜滴外尚需鞘內注XX給葯一次0.5mg,共約30次.霧化吸入,適於肺及支氣管感染,一日5-10mg,分4次用.局部病灶注XX,濃度1-3mg/ml,3-7天一次.

禁用慎用

  下列情況應慎用:①腎功能損害,該品主要在體內滅活,故僅在腎功能重度減退時半衰期輕度延長,

造成感染的曲黴菌

因此伴腎損害的患者仍可每日或隔日靜滴該品,重度腎功能損害者給葯間期略予延長,然而由於應用兩性霉素 B時常發生腎功能損害,且腎毒性與劑量有關,故宜給予最小有效量;②肝功能損害,該品可致肝毒性,故患者已有嚴重肝病時禁用該品。   由於它的毒性作用,應避免用於孕婦

給葯說明

  兩性霉素 B毒性大、不良反應多見,但它又常是某些致命性全身真菌感染的唯一有效的治療藥物,因此該品的使用必須從其拯救生命的效益和可能發生的不良反應的危險性兩方面權衡考慮。

急性白血病化療啊方案

①該品治療如中斷 7日以上者,需重新自小劑量(0.25mg/kg)開始逐漸增至所需量;②療程應考慮使複發的可能減至最小,治療孢子絲菌病或曲菌病時療程需 9—12個月;③靜滴該品前或靜滴時可給予小劑量腎上腺皮質激素減輕反應,但後者宜用最小劑量及最短療程;④治療鼻腦藻菌病(通常可迅速致命)時,累積治療量至少 3—4g;⑤當一療程的總劑量大於5g時可引起永久性的腎功能損害;⑥藥液靜脈滴注時應避免外漏,因該品可致局部刺激,為減少靜滴該品時局部血栓性靜脈炎的發生,可在輸液內加入肝素或間隔 1一 2日給葯一次。   治療期間應檢查;①腎功能檢查,定期檢查尿常規、血尿素氮肌酐,治程開始劑量遞增時隔天測定上述各項,治程中尿常規、血尿素氮及肌酐至少每周 2次,如測定結果血尿素氮>40mg/100ml或血肌酐>3mg/100ml時,則需停葯,直至腎功能改善;②周圍血象和血清鎂測定,治程中每周測定 1次;③肝功能檢查,如發現肝功能損害(血膽紅素鹼性磷酸酶轉氨酶升高,酚四溴呋鈉瀦留等)時應停葯;④血鉀測定,治程中每周至少測定 2次。

不良反應

  (1)靜滴過程中或靜滴后數小時發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、噁心和嘔吐,有時並可出現血壓下降眩暈等。

急性白血病

(2)幾乎所有患者均可出現不同程度的腎功能損害,尿中可出現紅、白細胞、蛋白和管型,血尿素氮及肌酐升高,肌酐清除率降低,也可引起腎小管性酸中毒。定期檢查發現尿素氮>20mg%或肌酐>3mg%時,應採取措施,停葯或降低劑量。   (3)由於大量鉀離子排出所致的低鉀血症。應高度重視,及時補鉀。   (4)血液系統毒XX,可發生正常紅細胞性貧血,血小板減少也偶可發生。   (5)肝毒性較為少見,由該品所致的肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有發生。   (6)心血管系統反應,靜滴過快時可引起心室顫動或心臟驟停。該品所致的電解質紊亂亦可導致心律紊亂的發生。兩性霉素 B刺激性大,注XX部位可發生血栓性靜脈炎。   (7)神經系統毒性,鞘內注XX該品可引起嚴重頭痛、發熱、嘔吐、頸項強直下肢疼痛尿瀦留等,嚴重者下肢截癱。   (8)偶有過敏性休克、皮疹等發生。   (9)尚有白細胞下降、貧血、血壓下降或升高、復視、周圍神經炎等反應。

兩性霉素B

可有局部刺激,重者有發熱、寒戰、頭痛、乏力、噁心、嘔吐、納差。   該品毒性較大.可有葯熱,寒戰或發冷,頭痛,關節痛.可引起胃腸道反應:噁心嘔吐,食慾不振,腹脹腹瀉.引起腎損害,血尿,蛋白尿,血壓下降,血栓性靜脈炎,嗜酸性粒細胞增多白細胞減少,貧血.個別病例急性肝功能衰竭,焦慮癲癇骨髓抑制,溶血性貧血,腎上腺皮質功能低下,電解質紊亂.可引起低血鉀心律失常高血壓危象.

不良反應的特點

  該品靜脈給予,50%~80%的病人出現發熱、發冷、寒戰、噁心及嘔吐、頭痛及肌肉與關節痛。該品的急性不良反應為上腹部痛或腹絞痛、腹瀉(有些病人伴有胃腸道出血)、低血壓、焦慮及血栓形成性靜脈炎。

兩性霉素B

兒童比成人為多見。肌注可產生嚴重的局部反應。該品主要危險性是對腎髒的毒性作用,減少劑量也不能避免腎臟損害,並常為永久性的損害。有些病人出現支氣管痙攣及顯著的嗜酸細胞增多,其他的特異XX為急性肝功能衰竭、潮紅、周身疼痛、心臟停搏及室顫、癲癇大發作、血小板減少及嚴重過敏性血栓形成。在動物或人未見致癌作用

心血管系統

  靜滴過程中或靜滴后數小時發生寒戰、高熱、嚴重頭痛、噁心和嘔吐,如靜滴速度太快時,可出現心律失常及血壓急劇上升或下降。尚可出現血栓形成性靜脈炎。

神經系統

  鞘內注XX該品可引起嚴重頭痛、發熱、蛛網膜炎、頸項強直、下肢疼痛、尿瀦留等,嚴重者可導致下肢截癱。

消化系統

  注XX該品的急XX有噁心、嘔吐、腹瀉及偶見胃腸道出血。肝毒性較少見,但由該品所致肝細胞壞死、急性肝功能衰竭亦有報道。

泌尿系統

  是靜滴該品最常見的不良反應,幾乎所有用過該品的病人均可出現不同程度的功能損害,表現為尿中出現紅、白細胞、蛋白尿和管型尿,尿素氮和肌酐亦可升高,肌酐清除率降低。過去認為腎損害為可逆性,一般在停葯數天後腎功能大多恢復正常,蛋白尿等逐漸消失,此時仍可減量繼續用藥。但最近有作者報道經兩性霉素B治療病人腎活檢出現腎小管呈永久性損害。產生腎損害的機理是該品引致血管收縮,使腎皮質缺血腎小球濾過率降低,也可直接損傷腎小管,表現為大量排出鉀離子、重碳酸鹽和水份,有時可引起腎小管性酸中毒。由於大量鉀離子排出引致低血鉀症的產生,如不及時糾正,可發生嚴重心律紊亂。

造血系統

  可發生正常紅細胞性貧血,骨髓象示紅細胞生成減少,對骨髓的輕度抑製作用屬可逆性,血小板減少偶可發生。白細胞減少罕見。

內分泌代謝

  有報告,用該品后酮體生成及類固醇的分泌減少,停葯后可恢復到治療前水平。在體外看到該品對功能性腎上腺細胞有抑製作用。

相互作用

  (1)腎上腺皮質激素。此類藥物除在控制兩性霉素 B的藥物反應時可合用外,一般不推薦兩者同時應用,因為由兩性霉素 B誘發的低鉀血症有可能被腎上腺皮質激素類藥物加重,如需同用時則後者宜給予最小劑量和最短療程,並需監測患者的血鉀濃度和心臟功能。   (2)洋地黃苷。兩性霉素 B應用時可能發生的低鉀血症,可增強潛在的洋地黃毒XX,兩者同用時應經常監測血鉀濃度和心臟功能。   (3)氟胞嘧啶與兩性霉素 B同用可增強兩者藥效,但兩性霉素 B也可增強氟胞嘧啶的毒XX,此與兩性霉素 B可增加氟胞嘧啶的自細胞攝取並損傷其自腎排泄有關。   (4)腎毒性藥物。如氨基糖苷類、抗腫瘤葯、捲曲霉素多粘菌素類、萬古霉素與兩性霉素 B同用時腎毒性增強。   (5)由兩性霉素 B誘發的低鉀血症可增強神經肌肉阻斷葯的作用,因此兩者同用時應經常測定患者的血鉀濃度。   (6)同時應用尿液鹼化葯可增加兩性霉素 B的排泄,並防止或減少腎小管酸中毒發生的可能。   該品與5-氟胞嘧啶合用可增加療效,但毒性也增強。因該品可致腎功能不全,則可加強5-氟胞嘧啶的毒性(後者90%從尿排出)。該品可引起低血鉀症,則可增強洋地黃類藥物的作用。   曲黴菌感染有特效美國Mohammad等總結了在實體器官移植中性粒細胞減少症患者中,吸入兩性霉素B預防侵襲性曲黴菌感染的使用狀況。

造成感染的曲黴菌

  研究者檢索1966年至2006年6月間MEDLINE上相關研究報告,入選的研究報告包括臨床試驗、病例報告,以及接受過吸入兩性霉素B預防侵襲性曲黴菌感染的血液系統病患者和實體器官移植後患者的臨床報告。評估兩性霉素B在預防侵襲性曲黴菌感染中的應用情況。   結果表明,吸入兩性霉素B在預防中性粒細胞減少症患者和某些實體器官移植患者侵襲性曲黴菌感染中的效果得到肯定,它可能降低這些患者侵襲性曲黴菌感染髮生率。但一些臨床證據受到樣本量小,缺乏統計學分析,預防組和對照組差異不顯著等因素限制。Mohammad等認為,儘管支持使用吸入兩性霉素B的臨床證據存在一些局限性,但使用吸入兩性霉素B預防侵襲性曲黴菌感染可能獲益,特別是對實體器官移植后的患者(臨床證據支持性最強)。   侵襲性曲黴菌感染在高危人群惡性腫瘤患者、接受骨髓移植或實體器官移植者)中越來越常見,在這些人群中,侵襲性曲黴菌感染相關死亡率也較高,這使得預防侵襲性曲黴菌感染很重要。   近年來,吸入兩性霉素B已成為預防侵襲性曲黴菌感染的治療方法之一。部分現有資料表明,吸入兩性霉素B不但可預防侵襲性曲黴菌感染,而且它與其他抗真菌藥物的藥物相互作用小、毒性低。

急性白血病治療案例

  急性白血病患兒因接受大劑量化療而導致骨髓抑制、粒細胞缺乏、免疫功能障礙,加上廣譜抗生素及激素的應用等,極易併發深部黴菌感染(DFI),其中黴菌性肺炎占DFI首位。文獻報道目前白血病合併DFI的發生率為25%~50%,而其中致命性DFI可高達50%~90%,可見DFI己成為AL患兒最常見的併發症致死原因之一。普通兩性霉素B作為抗黴菌藥物雖然療效較好,但不良反應大,患兒難以耐受。2004~2006年我們使用兩性霉素B脂質體治療6例AL合併黴菌性肺炎,現報道如下。   臨床資料   經骨髓檢查均確診為急性B淋巴細胞性白血病,符合血液病並黴菌感染診斷標準的患兒6例,男女各3例,年齡1歲10月1例,6~13歲5例;其中ALL-L11例,ALL-L24例,ALL-L31例。5例感染髮生於VDLDex方案誘導緩解治療第17~22d,1例發生於早期強化階段。6例患兒均有發熱(38.2~40.7℃)、咳嗽氣促肺部口羅音等肺炎臨床表現。   輔助檢查   6例患兒均無菌採集痰液進行培養,檢出白色念珠菌4例(曾有鵝口瘡病史),白色假絲酵母菌1例,曲黴菌1例,均對氟康唑和伊曲康唑耐葯,對兩性霉素B和5-FU敏感;胸部X片和CT見肺內結節和團塊XX變伴胸膜反應,提示浸潤和黴菌感染可能;發生感染前血常規WBC(0.4~1.6)×109.L,Hb(61~77)g.L,PLT(8~22)×109.L,骨髓檢查提示抑制性骨髓像;患兒均有不同程度低蛋白血症[Alb(21.2~28.5)g.L]。   急性白血病   治療方法   確診為黴菌性肺炎后採用兩性霉素B脂質體(鋒克松,上海新先鋒葯業有限公司)治療,起始劑量0.1mg.(kg?d)用注XX用水稀釋溶解並振蕩搖勻后加入5%葡萄糖注XX液500mL內靜脈滴注,滴速≤30滴.min;第二日劑量0.25mg.(kg?d),以後劑量逐日遞增至1~3mg.(kg?d),總劑量1~4g,療程1~4月。同時給予白蛋白輸血、IVIG等支持治療。   結果   6例患兒治療后5~7d肺炎臨床癥狀均改善,體溫下降,1例7d后因消化道出血窒息死亡,其餘5例治療1~4月后複查胸片和CT肺部病變恢復正常,複查血常規和骨髓大致正常。治療過程中主要不良反應為低鉀血症(K+1.34~2.27mmol.L,Na+118~127mmol.L)和胃腸道反應,但均未停葯,未見其它明顯不良反應及肝腎功能損害。   討論   近年來,白血病合併黴菌感染髮病率不斷提高,這與醫學療法幹細胞移植、多種免疫抑製劑及新的化療藥物)的應用以及真菌檢測技術的進步有關。AL合併DFI中黴菌性肺炎的發生率最高。由於深部真菌感染的早期診斷比較困難,同時又缺乏安全有效的治療藥物,所以常造成很高的病死率。一般經驗性用藥為氟康唑和酮康唑,但是從文獻和本文的病例來看,白色念珠菌感染逐漸增加,且對以上藥物不敏感,故建議如果臨床改善不明顯時要重視病原學檢查並及時改用兩性霉素B治療。   兩性霉素B是一種多烯類廣譜抗真菌葯,主要用於治療深部真菌感染,但該葯在治療劑量時可能產生急性紅細胞溶血、腎小管毒性等比較嚴重的不良反應,限制了它在臨床上的應用。研究表明,脂質體作為藥物載體可以顯著降低兩性霉素B的毒性。兩性霉素B脂質體是利用磷脂分子層膜形成的囊泡包裹藥物分子而製成的具有靶向給葯功能的新型藥物製劑,較普通製劑具有更好的耐受性,一方面它可以較多地分佈在肝、脾、肺,而在其它臟器尤其在腎組織內的濃度較低,另一方面,脂質體中的膽固醇成分可降低藥物與人體細胞中膽固醇的結合而增強對真菌細胞麥角固醇的結合,對腎臟等的副作用相對較小。   兩性霉素   兩性霉素B脂質體目前在成人已得到廣泛使用,而兒童應用的資料較少。我們治療的6例患兒年齡最小1歲10月,使用時間最長達到4月,除1例因消化道出血死亡外,其他5例均恢復較好。治療中出現的不良反應主要是胃腸道反應和低鉀血症,胃腸道反應均較輕微且出現于使用早期,而低鉀血症比較明顯但補鉀后未影響治療,停葯后逐漸恢復正常。治療中未見其它明顯不良反應。   在抗黴菌治療的同時是否可以同時化療還有一定爭議。但我們報道的病例均在黴菌感染癥狀好轉後繼續抗黴菌治療同時進行化療,未出現明顯不良反應。

角膜炎眼內炎治療

  角膜內注XX兩性霉素b治療複發性真菌性角膜炎和眼內炎全層角膜移植術會帶來感染的危險。該手術需要局部應用皮質類固醇治療,這將有利於真菌的生長,從而引起角膜炎。儘管真菌性角膜炎發展為眼內感染的情況並不常見,但是通常角膜炎導致的眼內炎視覺預后並不好。對於醫務人員而言,對這種情況下發生的真菌感染進行診斷和治療仍然是一個挑戰。美國亞特蘭大市emory大學醫學院的garcia-valenzuelae博士及其同事最近報道了一例在全層角膜移植術污染后出現複發性真菌性角膜炎和眼內炎的複雜病例。該患者的病情最終通過一種新型治療方法得到控制。角膜基質內注XX聯合玻璃體內注XX兩性霉素b有效根除了角膜真菌斑和眼內感染。garcia-valenzuela博士等總結認為,對於重複進行的全層角膜移植術,角膜基質內注XX聯合玻璃體內注XX兩性霉素b是一種創傷性較低、方便易行的治療方法。

注意事項

  1、內服毒性小,靜脈注XX毒性大。最嚴重的毒XX是損害腎臟。呈劑量依賴性,血尿氮和非蛋白氮升高,出現柱形尿、蛋白尿,同時可引起發熱、噁心、嘔吐,厭食等。   2、靜脈注XX時配合解熱鎮痛葯抗組胺葯和生理量的腎上腺皮質激素可減輕毒XX。   3、不可與氨基苷類、磺胺類藥物合用,以免增加腎毒性。   4、該品應在15℃以下嚴格避光保存。   5、應用該品時應結合補鉀。