解熱鎮痛葯

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解熱鎮痛,為一類具有解熱、鎮痛藥理作用,同時還有顯著抗炎、抗風濕作用的藥物。因此,本類藥物又稱為解熱鎮痛抗炎葯。鑒於其抗炎作用與糖皮質激素不同,自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎葯類。

簡介

  發展歷史

  水楊酸鈉是最早(1875年)用於治療風濕和痛風的藥物.   法國Bayer公司的藥物化學家Hoffman製備了水楊酸酯化物,乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid,商品名aspirin),保留了水楊酸鈉的解熱,鎮痛和抗炎特性,而不良反應明顯降低.   19世紀以來,全人工合成的解熱鎮痛葯相繼問世,其中acetaminophen目前仍然在臨床應用.   1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風濕關節炎的治療。

水楊酸類

  第一節:水楊酸類   水楊酸類(salicylates)是應用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林(aspirin),又稱乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid).

阿司匹林

  Aspirin   【藥理作用和臨床應用】   1.解熱鎮痛 Aspirin具有顯著的解熱鎮痛作用,能使發熱者的體溫降低到正常,而對體溫正常者一般無影響.其鎮痛作用對輕,中度體表疼痛,尤其是炎症性疼痛有明顯療效.臨床常用於感冒發熱頭痛偏頭痛牙痛神經痛關節痛肌肉痛和痛經等.   2.抗風濕 Aspirin在使用最大耐受劑量(3 4g/d)下有明顯的抗炎,抗風濕作用,能使急性風濕熱患者用藥后24 48h內臨床癥狀緩解血沉下降,因此常作診斷性用藥和治療;也能明顯減輕風濕XX節炎和類風濕XX節炎患者的炎症和疼痛.   3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要環節有關.血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列環素(PGI2)誘導血小板的聚集.血小板內存在COX-1和TXA2合成酶,能催化花生四烯酸(arachidonic acid)形成TXA2.Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價結合,通過乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性,干擾了TXA2的生物合成,進而使血小板和血管內膜TXA2生成減少.因此小劑量aspirin可用於預防和治療心肌梗塞,冠狀動脈硬化性疾病.   體內過程】Aspirin本葯口服后迅速從胃腸黏膜吸收.在吸收過程中其分子中的酯鍵易被腸黏膜,肝臟和紅細胞中的酯酶水解,血中主要以salicylic acid形式存在,並主要以此形式分佈到全身各組織器官.Salicylic acid血漿蛋白結合率約85%,主要經肝臟代謝,由腎臟排泄.原形水楊酸佔佔10%,排泄速度和量與尿液pH有關,在鹼性尿時,可排出85%,但在酸性尿時,僅排出5%.因此服用NaHCO3鹼化尿液可以大大加快其排泄速度.   【不良反應】   本葯在短期應用一般解熱鎮痛劑量時不良反應較少.但在應用較大劑量(抗風濕治療)和長期應用時,則有一定不良反應.   1.胃腸道反應 口服對胃黏膜有直接刺激作用,同時胃腸黏膜存在COX-1,催化PGs形成,後者對胃腸黏膜有保護作用.Aspirin抑制COX-1,干擾PGs(主要為PGE2)合成,降低胃黏膜的保護功能.抗風濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學感受區XX而引起噁心嘔吐.飯後服用本葯可減輕胃腸道反應.   2.過敏反應 少數患者可出現為蕁麻疹血管神經性水腫皮膚黏膜過敏反應.罕見過敏性休克和"aspirin哮喘".據研究認為哮喘的發生與本葯抑制了COX,進而抑制了PGE合成有關,PGE對支氣管平滑肌有鬆弛作用並能對抗組胺所引起地支氣管收縮.此外,COX的抑制使脂氧酶活性相對升高,白三烯合成增加.白三烯是致哮喘過敏反應的重要介質.   3.凝血障礙 本葯在一般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能,使出血時間延長.大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原.   4.水楊酸反應 為本葯過量時出現的中毒反應,表現為頭痛,頭暈耳鳴視力障礙出汗精神恍惚,噁心,嘔吐等,甚至出現驚厥昏迷.應靜脈滴注碳酸氫鈉鹼化尿液,加快本葯從尿中排出.   藥物相互作用   ①Aspirin與香豆素類抗凝葯,磺酰脲類降糖葯,enninrbital,sodium phenytoin及glucocorticoids等合用,因發生與血漿蛋白結合置換作用,能增強上述藥物的作用,如延長出血時間,低血糖反應,誘發潰瘍等;② Aspirin因妨礙methotrexate從腎小管分泌而增強其毒性,與furosemide合用,可競爭腎小管分泌系統而使水楊酸排泄減少造成蓄積中毒;   ③ aminophylline或其他鹼性藥物如碳酸氫鈉可降低aspirin療效;酸性藥物可使水楊酸鹽的血葯濃度增加;④ Aspirin與ibuprofen等非甾體類抗炎葯合用時,可使後者的血藥水平明顯降低,胃腸道不良反應增加.

賴氨酸阿司匹林

  Aspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸製成的復鹽,0.9 g相當於0.5 g的aspirin.其水溶性大,可製成注XX劑.不僅起效快,作用強,而且避免了口服給葯對胃腸道的直接刺激.靜脈注XX同等劑量比aspirin的鎮痛效果強4 5倍,可用於鎮痛和解熱.該品肌內注XX的生物利用度低於靜脈注XX給葯.

苯胺

  苯胺類(Anilines)衍生物中,以非那西汀(phenacetin)使用最早,但因毒性大,目前除少數復方製劑還應用外,均為其活性代謝產物對乙酰氨基酚(acetaminophen,又名撲熱息痛,paracetamol)取代,acetaminophen是目前應用量最大的解熱鎮痛藥物之一.   對乙酰氨基酚Acetaminophe   【藥理作用及臨床應用】   Acetaminophen解熱鎮痛作用與aspirin相當,但抗炎作用極弱.因此臨床僅用於解熱鎮痛.但acetaminophen無明顯胃腸刺激作用,對不宜使用aspirin的頭痛,發熱患者,適用本葯.   【體內過程】口服易吸收,0.5 1h達到最大血葯濃度.在常用臨床劑量下,絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結合為無活性代謝物,t1/2為2 4h.較高劑量時,上述催化結合反應的代謝酶飽和后,藥物經肝微粒混合功能氧化酶代謝為對乙酰苯醌亞胺.乙酰苯醌亞胺是一個有毒的代謝中間體,可與谷胱甘肽(glutathione)結合而解毒.長期用藥或過量中毒,體內谷胱甘肽被耗竭時,此毒性中間體以共價鍵形式與肝,腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結合,引起肝細胞,腎小管細胞壞死.   【不良反應與注意事項】Acetaminophen為非處方葯.偶見皮膚黏膜過敏反應.長期使用極少數患者可致腎毒性,如腎XX壞死和慢性間質性腎炎等.過量誤服(10 5g以上),可致急性中毒性肝壞死.   【藥物相互作用】 ① Aniline與肝葯酶誘導葯如巴比妥類合用時,易發生肝臟毒XX;② Aniline可延長氯黴素(chloramphenicol)的半衰期,並增加其毒性.

吲哚衍生物及類似物

吲哚美辛

  吲哚美辛 indomethacin sulindac   是很強的非選擇性COX抑製劑,抗炎,鎮痛和解熱作用強大.自1963年用於臨床以來,因不良反應多見而且嚴重,目前臨床主要用於抗炎和鎮痛,如關節炎,滑液囊炎,腱鞘炎強直性脊椎炎等.對痛經也有較好療效.對新生兒動脈導管未閉者或早產兒,0.1 0.2 mg/kg靜脈注XX,每12 h一次,連續3次,能促進動脈導管閉合.   常用量不良反應發生率高達35% 50%,約20%的患者必須停葯.以眩暈前額痛,精神障礙中樞神經系統不良反應發生頻率最高;厭食,噁心,腹痛,誘發或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應次之;也可出現皮膚黏膜過敏反應,哮喘發作中性粒細胞血小板減少等,但罕有再生障礙性貧血發生.孕婦,從事危險或精細工作人員,精神病,癲?,活動性胃,十二指腸潰瘍患者禁用.   Indomethacin

舒林酸

  舒林酸Sulindac   Sulindac為吲哚類似物,具有亞碸樣結構,該結構在體內轉變成硫醚樣化合物而發揮強大的抑制COX作用.本葯t1/2 為7 h,其活性代謝物為18 h.適應證與indomethacin相似.因本葯在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉化成活性代謝物,故胃腸反應發生率較低;腎毒性和中樞神經系統不良反應發生率也低於indomethacin.   丙酸類衍生物(propionic acid derivatives)為目前臨床應用較廣的NSAIDs.常用藥物包括萘普生(naproxen),布洛芬(ibuprofen),非諾洛芬(fenopofen),酮布芬(ketoprofen),氟苯布洛芬(flurbiprofen)等(此類藥物的化學結構見圖20-2).

丙酸類

  【體內過程】本類藥物口服吸收迅速而完全,吸收量較少受食物和藥物影響.血漿蛋白結合率高,主要經肝臟代謝,腎臟排泄.   【不良反應】少數患者有皮膚黏膜過敏,血小板減少,頭痛,頭暈及視力障礙等不良反應.   丙酸類   【藥理作用與臨床應用】本類藥物為非選擇性COX抑製劑.作用強大,抗炎作用突出,各葯除效價存在差別外,其他藥理學性質非常相似.其中naproxen的效價強度為aspirin的20倍,ibuprofen和fenopofen的效價強度與aspirin相當.但胃腸反應發生率低於aspirin.患者服用本類藥物的耐受性明顯優於aspirin和吲哚類NSAIDs.臨床主要用於風濕XX節炎,骨關節炎,強直XX節炎,急性肌腱炎,滑液囊炎等,也可用於痛經的治療.

選擇性環氧酶-2抑製劑

  高度選擇性的COX-2抑製劑是提供高效低毒的新型解熱鎮痛抗炎藥物的關鍵所在.近來已經合成了多種選擇性COX-2抑製劑,如美洛昔康(meloxicam),塞來昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等,化學結構見圖20-3.臨床用於治療風濕XX節炎,骨關節炎及其他炎症性疼痛.初步顯示出此類藥物療效確實,不良反應較輕而且少等優點.但這類藥物臨床應用的遠期療效及不良反應有待進一步驗證.

美洛昔康

  Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物.該葯口服吸收快而完全,吸收率為89%,血漿消除t1/2為20h,經肝臟代謝,並主要由腎臟排出.其效價強度高於indomethacin,naproxen,aspirin和雙氯芬酸(diclofenac).臨床研究證明,每日口服7.5 15 mg對風濕XX節炎,骨關節炎,類風濕XX節炎,神經炎軟組織炎均有良好的抗炎鎮痛作用,而對血小板聚集功能無明顯影響.長期應用,胃黏膜損傷及胃腸出血發生率也遠低於naproxen和diclofenac緩釋片.

塞來昔布

  Celecoxib   Celecoxib對COX-2具有高度的選擇性,對靶組織和器官的COX-2抑製作用比COX-1強約375倍.該葯口服吸收較好,血葯濃度達峰時間2 4 h.蛋白結合率高,分佈廣泛,血漿消除t1/2為11h.   臨床主要用於骨關節炎,類風濕XX節炎和牙痛症的治療.本葯不良反應發生率遠低於其他非選擇性NSAIDs.其中消化道不良反應比傳統NSAIDs低8倍,長期治療(12 24周)胃,十二指腸潰瘍發生率亦比傳統NSAIDs低2.5倍 4倍.

尼美舒利

  Nimesulide   Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎葯,具有較高的選擇性抑制COX-2作用,抗炎作用強而不良反應較小.口服后吸收迅速,完全.其血漿蛋白結合率達99%,t1/2約2 3h.常用於類風濕XX節炎,骨關節炎及呼吸道,耳鼻喉,軟組織和口腔的炎症.偶有消化系統的不良反應,但輕微而短暫.

其他解熱鎮痛抗炎葯

  保泰松Phenylbutazone   雙氯芬酸Diclofenac

注意

  解熱鎮痛葯是臨床常用的藥物之一。然而濫用或加大劑量應用,可產生顯著的副作用和不良反應,有些反應對年青人來說,也許不是什麼大問題,可對老年人來說,就很嚴重或十分危險。因此,老年人使用解熱鎮痛葯要特別注意。

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