頭孢菌素類

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頭孢菌素類(Cephalosporins)是由冠頭孢菌培養液中分離頭孢菌素C,經改造側鏈而得到的一系列半合成抗生素。其優點是:抗菌譜廣,對厭氧菌有高效;引起的過敏反應較青黴素類低;對酸及對各種細菌產生的β-酰胺穩定;作用機理同青黴素,也是抑制細菌細胞壁的生成而達到殺菌的目的。屬繁殖期殺菌葯。由於其不良反應和毒副作用較低,是當前開發較快的一類抗生素。

第四代頭孢菌素

  是近年來開始應用於國外臨床的新一代頭孢菌素,與第三代頭孢菌素相比,抗菌譜更廣,抗菌活性更強,對細菌產生的β-內酰胺酶更穩定。目前尚未開始在國內應用,但估計很快就要應用於國內臨床。本文概述第四代頭孢菌素的概念、分類和特點,展望該類藥物呼吸科等臨床各科的應用前景。

第四代頭孢菌素的概念和分類

  第四代頭孢菌素是從第三代頭孢菌素發展而來,但與第三代頭孢菌素又有明顯區別的新一代頭孢菌素。從結構上來說,它在第三代頭孢菌素分子結構的基礎上,在7-氨基頭孢稀酸(7-ACA)母核C-3位引入C-3′季銨取代基;從作用機制來說,上述結構的改變使它可以更快地透過革蘭陰性桿菌的外膜,對青黴素結合蛋白有更高的親合力,對細菌的β-內酰胺酶更穩定;從抗菌譜來說,它對革蘭陽性球菌有更強的抗菌活性〔1〕。根據分子結構C-7位上側鏈不同又可分為兩個亞類:2-氨基-5噻唑亞類和5-氨基-2-噻唑亞類。第四代頭孢菌素分類和品種詳見表1〔2〕。   表1 第四代頭孢菌素分類   2-氨基-5噻唑亞類 5-氨基-2-噻唑亞類   cefpirome(頭孢匹羅) cefclindin   cefepime(頭孢吡肟) cefozopran   cefoselis cefluprenam   cefquinone FK-518   CP6679 YM-40220   CS-461 L-640876   DN9550 L-642946   DW-751 L-652831   MT520   TOC-39   其中頭孢匹羅和頭孢吡肟已在國外上市並應用於臨床。

第四代頭孢菌素的特點

抗菌譜更廣

  頭孢匹羅和頭孢吡肟對腸桿菌科細菌的抗菌活性要強於頭孢他啶和頭孢氨噻肟,對銅綠假單孢菌的抗菌活性要優於頭孢氨噻肟但略低於頭孢他啶。但值得注意的是,第四代頭孢菌素對革蘭陽性球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬特別是其中的耐青黴素肺炎鏈球菌的殺菌活性較第三代頭孢菌素明顯增強。從目前已有的資料來看,在第四代頭孢菌素中以頭孢匹羅對革蘭陽性球菌的抑菌作用最強。應該指出的是,第四代頭孢菌素對厭氧菌和甲氧西林耐葯的金葡菌(MRSA)作用仍不理想〔3~5〕。

對β-內酰胺酶有更好的穩定性

  與第三代頭孢菌素相比,第四代頭孢菌素對Richmond-Sykes分類I型由染色體介導的β-內酰胺酶有很好的的穩定性〔6~8〕。值得注意的是,它們對其中由AmpC基因介導的β-內酰胺酶也有很好的穩定性〔9〕。AmpC基因是存在於幾乎所有革蘭陰性桿菌的編碼β-內酰胺酶的結構基因,在一些細菌如大腸埃希菌,AmpC基因表達很低,不足以引起細菌耐葯,但另一些細菌如陰溝腸桿菌,弗勞地枸櫞酸菌,沙雷菌,銅綠假單孢菌的AmpC基因表達可被誘導,多種β-內酰胺類抗菌藥物對它都有誘導作用,可以引起酶水平成百上千倍升高並引起對多種β-內酰胺類抗菌藥物的交叉耐葯,特別是可以引起對第三代頭孢菌素耐葯,因此由它引起的細菌耐葯在臨床治療中頗為棘手〔10〕。由於第四代頭孢菌素對AmpC基因介導的β-內酰胺酶具有穩定性,所以在革蘭陰性桿菌對第三代頭孢菌素耐葯時可以試用第四代頭孢菌素。應該指出的是,第四代頭孢菌素對TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超廣譜酶仍不穩定,所以它並非對所有耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性菌都有效〔4,11〕。

葯代動力學上的特點:

  如表2所示,第四代頭孢菌素的葯代動力學特點大致相同。第四代頭孢菌素雖然半衰期較短,但血清藥物濃度高。一次靜脈注XX2克頭孢吡肟在4小時后對銅綠假單孢菌,8小時后對金葡菌,腸桿菌科細菌,鏈球菌仍有殺菌作用。有報道頭孢匹羅等可以有效地透過血腦屏障,在氣管粘膜、肺組織的藥物濃度分別為其血葯濃度的56%、36%〔12,13〕。   表2 健康志願者單次靜脈注XX第四代頭孢菌素葯代動力學參數   藥物名稱 靜注劑量(g) 血清藥物峰濃度(g/L) 半衰期(h) 腎排泄率(%) 蛋白結合率(%)   頭孢匹羅 2 0.175 1.9 70~90 <10   頭孢吡肟 2 0.133 1.8 80 19

臨床應用前景

  已上市的頭孢匹羅和頭孢吡肟已經成功地應用於呼吸道感染尿路感染皮膚軟組織感染。但第四代頭孢菌素似更適用於嚴重的醫院和社會獲得性感染。Carau等〔1〕推薦的第四代頭孢菌素適應證及非適應證見表3。   表3 第四代頭孢菌素適應證和非適應證   適應證 非適應證   肺炎 厭氧菌感染   醫院獲得性   嚴重社會獲得性 甲氧西林耐葯金葡/表葡菌(MRSA/MRSE)感染   粒細胞缺少合併感染 超廣譜酶產生菌株(ESBLs)感染   醫院感染性敗血症   細菌性腦膜炎   第四代頭孢菌素適用於醫院感染性肺炎的治療是由於病原菌特點和第四代頭孢菌素的抗菌譜和抗菌活性決定的。以氣管插管患者為例,早期病原菌以金黃色葡萄球菌流感嗜血桿菌為主,而後期則多為腸桿菌科細菌和銅綠假單孢菌,而第四代頭孢菌素能有效殺滅這些細菌,所以在明確病原菌之前,選用第四代頭孢菌素作為經驗XX藥物是可取的〔14,15〕。嚴重的社會獲得性肺炎主要病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌,這些菌對第四代頭孢菌素均很敏感,故有人推薦其作為經驗XX此類感染的第一線藥物〔1〕。有研究表明在治療嚴重的社會獲得性肺炎中,頭孢吡肟和頭孢他啶的臨床有效率分別為87%、66%〔16〕。   在各種原因如化療白血病引起的粒細胞缺少合併感染時,頭孢他啶曾被成功地應用於經驗性抗感染治療中。但是近年來革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌,凝固酶陰性的葡萄球菌、溶血性鏈球菌感染有上升的趨勢,頭孢他啶對AmpC基因相關β-內酰胺酶又不穩定,而第四代頭孢菌素正好克服了以上兩方面的不足,所以有可能取代頭孢他啶而成為經驗XX的首選藥物〔1〕。在一個多中心隨機治療粒細胞缺少合併感染的臨床試驗中,病原菌以表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌為主,頭孢匹羅和頭孢他啶都取得了74%的臨床有效率,但在細菌清除率上,頭孢匹羅(89%)優於頭孢他啶(74%),醫院感染性敗血症的情況與此類似〔17〕。   75%的細菌性腦膜炎由腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌引起,入院后還可能繼發革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌感染。由於第四代頭孢菌素對上述細菌有很好的殺菌活性並能透過血腦屏障,所以預計它能在治療腦膜炎感染中取得較好的療效〔18〕。   綜上所述,第四代頭孢菌素有區別第一、二、三代頭孢菌素的某些特點,如抗菌譜更廣、對β-內酰胺酶更穩定、血葯濃度高、可透過血腦屏障等。初步的臨床應用結果也證明了此類藥物的某些優越性。預計該類藥物很快就將XX國內,究竟其在呼吸科及其他臨床各科的應用價值如何,有待于廣大臨床醫生的客觀評價。

四代頭孢結構特徵是

  3.1.1 在主核的7位連有2-氨基噻唑-a-甲氧亞胺基乙酰基側鏈。   3.1.2 3位存在的季胺基團與分子中的羧基形成內鹽。   3.2其性能特徵是   3.2.1對青黴素結合蛋白(PBPS)有高度親和力;   3.2.2可通過革蘭陰性菌外膜孔道迅速擴散到細菌周質並維持高濃度;   3.2.3具有較低的β-內酰胺酶親和性與誘導性,對染色體介導的和部分質粒介導的β-內酰胺酶穩定。

作用特點

  第四代頭孢菌素對革蘭陽性菌、陰性菌、厭氧菌顯示廣譜抗菌活性,與以往的第三代品種相比,增強了抗革蘭陽性菌活性,特別對鏈球菌、肺炎鏈球菌等有很強的活性,頭孢匹羅和頭孢唑蘭對一般頭孢菌素不敏感的糞鏈球菌亦有較強作用,頭孢噻利還有較強的抗甲氧西林金黃葡萄球菌(MRSA)活性。這些品種對弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌有較強活性,抗銅綠假單胞菌作用均可與頭孢他啶匹敵。