糖皮質激素

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皮質醇(cortisol)化學結構,糖皮質激素地塞米松約束力更加有力糖皮質激素受體比皮質醇沒有。異同兩種結構糖皮質激素(Glucocorticoid),學名叫做「腎上腺皮質素」,由於可用於一般的抗生素消炎藥所不及的病癥,如SARS、敗血症……等,故俗稱「美國仙丹」,是由腎上腺皮質分泌的一類甾體激素,具有調節糖、脂肪、和蛋白質生物合成代謝的作用,還具有抗炎作用,稱其為「糖皮質激素」是因為其調節糖類代謝的活性最早為人們所認識,目前糖皮質激素類藥物臨床應用較多的一類藥物。

簡介

  糖皮質激素(glucocorticoid,GCS)是由腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素,主要為皮質醇(cortisol),具有調節糖、脂肪、和蛋白質的生物合成和代謝的作用,還具有抑制免疫應答、抗炎、抗毒、抗休克作用。稱其為「糖皮質激素」是因為其調節糖類代謝的活性最早為人們所認識,在臨床工作中激素因具有較強的抗炎抗變態反應作用而廣泛應用於支氣管哮喘治療中,近年來哮喘發病率在世界範圍內呈上升趨勢,在支氣管哮喘常規治療中當抗生素應用、支氣管擴張劑使用、止咳化痰等對症治療不能達到滿意療效時,在無絕對禁忌證時應及早應用激素衝擊治療。

發展歷史

  自從1855年以來人們一直在研究腎上腺皮質激素的生理作用和臨床應用,1927年Rogoff和stewart用腎上腺勻漿提取物切除腎上腺的狗進行靜脈注XX使之存活,證明了腎上腺皮質激素的存在,有人根據這個實驗推測,提取物的生物活性是由單個物質引起的,但後來人們從提取物中分離出來47種化合物,其中就包括內源性糖皮質激素氫化可的松和可的松。   早期的糖皮質激素類藥物均來自動物臟器的勻漿提取物,生產成本很高,後來隨著甾體化學和有機合成的發展,甾體激素的全合成實現,可以由最簡單的有機化合物合成任何一種甾體激素,但考慮到實際生產的成本,人們一般採用薯蕷皂苷苷元作為合成的起始物,薯蕷皂苷是從薯蕷科(Dioscoreaceae) 薯蕷屬(Dioscorea)植物如山藥、穿山龍等的塊根中提取出來的萜類化合物的糖苷,價格較低,薯蕷皂苷的使用大大降低了生產成本。   在合成氫化可的松的基礎上人們繼續研究糖皮質激素的結構優化,人們從一個腎癌患者尿液中提取出一種具有16α-羥基的甾體化合物曲安西龍,發現它具有很好的糖皮質激素,同時又不像氫化可的松那樣會引起鈉瀦留。   通過對氫化可的松的體內代謝過程的研究,1958年人們又發現了具有更好穩定性更好抗炎活性和更低鈉瀦留的地塞米松。   在地塞米松的基礎上人們又通過像甾體母環上引入甲基、鹵素等結構,陸續開發出了倍他米松倍氯米松氟輕鬆等藥物。

藥理作用

  大劑量或高濃度時產生如下藥理作用作用。   1、抗炎作用:GCS有快速、強大而非特異性的抗炎作用。對各種炎症均有效。在炎症初期,GCS抑制毛細血管擴張,減輕滲出水腫,又抑制白血細胞浸潤和吞噬,而減輕炎症癥狀。在炎症後期,抑制毛細血管和纖維母細胞的增生,延緩肉芽組織生成。而減輕疤痕粘連等炎症後遺症。但須注意,糖皮質激素在抑制炎症、減輕癥狀的同時,也降低了機體的防禦功能,必須同時應用足量有效的抗菌藥物,以防炎症擴散和原有病情惡化。   抗炎作用機制:GCS擴散XX胞漿內,並與GR—Hsp結合。同時Hsp被分離。GCS和GR複合物XX細胞核,與靶基因啟動子序列的GRE結,增加抗炎細胞因子基因轉錄,與nGRE結合。抑制致炎因子的基因轉錄,而產生抗炎作用。   1) 誘導抗炎因子的合成。   (1) 誘導脂皮素的合成,抑制PA2活性而減少PGs和LTs的生成。   (2) 誘導ACE合成,促進緩激肽降解和增加血管緊張素Ⅱ的生成。   (3) 誘導炎症蛋白質的合成。而抑制白細胞炎症蛋白酶的生成。   (4) 誘導IL-10的合成,而抑制Mφ分泌IL-1,IL-2,IL-8,TNF等致因子。   2)抑制炎性因子的合成。   (1)抑制ILs(IL-1,IL-3,IL-2,IL-5,IL-6,IL-8)及TNFα.GM-CSF的合成分泌。   (2) 抑制MΦ中NOS的活性而減少炎性因子NO的合成。   (3) 基因轉錄水平上抑制ELAM-1和ICAM-1等粘附分子表達。   3) 誘導炎性細胞的凋亡。   4) 收縮血管並抑制蛋白水解酶的釋放。   5) 抑制單核細胞、中性白細胞和MΦ向炎症部們的募集和吞噬功能。   2、免疫抑製作用:GCS抑制MΦ對抗原的吞噬和處理;促進淋巴細胞的破壞和解體,促其移出血管而減少循環中淋巴細胞數量;小劑量時主要抑制細胞免疫;大劑量時抑制漿細胞抗體生成而抑制體液免疫功能。   3、 抗休克作用:   1) 抑制某些炎症因子的產生,減輕全身炎症反應及組織損傷   2) 穩定溶酶體膜,減心肌抑制因子(MDF)的生成,加強心肌收縮力。   3) 抗毒作用,GCS本身為應激激素,可大大提高機體對細菌內毒素耐受能力,而保護機體渡過危險期而贏得搶救時間。但對細菌外毒素無效。   4)解熱作用:GCS可直接抑制體溫調節中樞,降低其對致熱原的敏感性,又能穩定溶酶體膜而減少內熱原的釋放,而對嚴重感染,如敗血症、腦膜炎等具有良好退熱改善癥狀作用。   5)降低血管對某些縮血管活性物質的敏感性,使微循環血流動力學恢復正常,改善休克。   4、 其它作用   1) 與造血系統:GCS刺激骨髓造血功能。使紅細胞、Hb、血小板增多,能使中性白細胞數量增多,但卻抑制其功能。使單核,嗜酸性嗜鹼性細胞減少。對腎上腺皮質功能亢進者。可使淋巴組織萎縮。減少淋巴細胞數。但對腎上腺皮質功能減退者。則促進淋巴組織增生而增加淋巴細胞數。   2)CNS: GCSXXCNS。出現XX、激動失眠、欣快等,可誘發精神病和癲癇。   3)消化系統:GCS促進胃酸和胃蛋白酶的分泌,抑制黏液的分泌,可誘發或加重潰瘍病。   4)骨骼:長期大量應用糖皮質激素類藥物可引起骨質疏鬆。5)影響激素水平,特別是生長激素水平   [體內過程]GCS口服注XX均易吸收。藥物BPCR達90%,藥物在肝中代謝,主要為C4-5雙鍵還原為單鍵和C3酮基還原為羥基。而後與葡萄糖醛酸或硫酸結合經尿排泄。值得注意的是,可的松和潑尼松需在肝進行氫化為氫化可的松和潑尼松龍氫化潑尼松)後方能生效。故肝功低下時宜直接使用氫化可的松和氫化潑尼松。另外,肝葯酶誘導劑可加速GCS的代謝而減弱其作用。   5.抗毒作用   糖皮質激素能提高機體對細菌內毒素耐受性,即有良好的退熱作用,又有明顯的緩解毒血症的作用。但不能中和內毒素,也不能破壞內毒素,對外毒素亦無作用。

臨床應用

  1、替代療法   用於急慢性腎上腺皮質功能不全垂體前葉功能減退和腎上腺次全切除術后的補充替代療法。   2、嚴重急性感染或炎症   1)嚴重急性感染,對細菌性嚴重急性感染在應用足量有效抗菌藥物的同時。配伍GCS,利用其抗炎、抗毒作用,可緩解癥狀,幫助病人度過危險期。對病毒性感染,一般不用GCS,水痘帶狀皰疹患者用后可加劇。但對重度肝炎腮腺炎麻疹和乙腦患者用后可緩解癥狀。   2) 防止炎症後遺症、對腦膜炎、心包炎關節炎燒傷等。用GCS后可減輕疤痕與粘連、減輕炎症後遺症。對虹膜炎角膜炎視網膜炎、除上述作用外,尚可產生消炎止痛作用。   3、呼吸疾病   支氣管哮喘是由單純氣道平滑肌功能性過度痙攣深化為種氣道慢性炎症性疾病的理論。此種炎症是由多種炎性細胞如肥細胞、嗜酸粒細胞T淋巴細胞參與的。其主要的作用有:抑制花生四烯酸的代謝,減少白三烯和列腺素的合成;促使小血管收縮,增高內皮的緊密度,減少血管滲漏;抑制炎症細胞的定向移動;活化並提高呼吸道平滑肌β受體的反應性;阻止細胞因子生成;抑制組胺酸脫羧酶,減少組胺的形成等。但不同激素使用療效差異有顯著性。通過以上對照結論表明甲強龍的顯效率高於對照組,臨床觀察引起水鈉瀦留下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)抑制等不良反應輕。地塞米松雖在臨床廣泛應用但起效慢,因在體內由肝臟轉化為潑尼松後起效,且半衰期長對HPA抑製作用強而持久,對糖代謝的影響大。故兩者比較甲強龍因起效快、半衰期適中、抗炎作用強、療效顯著值得推廣使用   4、自身免疫性和過敏性疾病   1)自身免疫性疾病:GCS對風濕熱,類風濕XX節炎,系統性紅斑狼瘡等多種自身免疫病均可緩解癥狀。對器官移植術后應用,可抑制排斥反應。   2) 過敏性疾病:GCS對蕁麻疹枯草熱過敏性鼻炎等過敏性疾病均可緩解癥狀。但不能根治。   5、治療休克:   對感染中毒性休克效果最好。其次為過敏性休克,對心原性休克和低血容量性休克也有效。   6、血液系統疾病:   對急性淋巴細胞性白血病療效較好。對再障、粒細胞減少血小板減少症、過敏性紫癜等也能明顯緩解,但需長期大劑量用藥。   7、 皮膚病:   對牛皮癬濕疹接觸性皮炎,可局部外用,但對天皰瘡剝脫性皮炎等嚴重皮膚病則需全身給葯。   8、 惡性腫瘤   惡性淋巴瘤晚期乳腺癌、前列癌等均有效。   9、急性淋巴細胞白血病是常見的白血病之一   由糖皮質激素組成的方案是臨床上常用的化療方案,但是應用哪一種糖皮質激素最好尚存爭議。有研究認為應用地塞米松的療效好於強的松,因能透過血腦屏障可以防治中樞神經系統白血病防止白血病複發,其所治療的患者持續緩解時間延長。

藥物療效

  從科學的角度上講,任何呼吸疾病藥物都有針對性,不可能會針對所有病因。亞中國際哮喘聯盟附屬北京國濟中醫院呼吸疾病診療基地王立祥教授說,建議不要盲目求醫用藥、一定要去專業的醫院檢查、再一個是病因及分型不明確。沒有採取一個針對性的治療,不僅達不到預期的治療效果,反而促使病情加重惡化。   呼吸系統疾病是一種常見病、多發病,發病誘因由於主要是大氣污染吸煙、人口老齡化及其他因素。   治療關鍵在於:與其他系統疾病一樣,周密詳細的病史和體格檢查是診斷呼吸系疾病的基礎,X線胸部檢查對肺部病變具有特殊的的重要作用。由於呼吸系疾病常為全身性疾病的一種表現,還應結合常規化驗及其他特殊檢查結果,進行全面綜合分析,力求作出病因、解剖病理和功能的診斷。進而針對性制定最適合患者的療法,從根源入手實施治療。建議及時到國家正規呼吸內科接受科學系統化、規範化、多元化診療。

注意事項

  1.面紅癥狀不要用冷敷。中醫角度面紅是一種鬱熱,過度的寒涼往往會使鬱熱冰伏不能透發,在治療上就會使病程延長紅臉更不容易消退,並經常反覆。   2.注意忌口。皮膚炎症往往會因某些食物而加重,辛辣食品海鮮、魚、蝦蟹牛羊肉甚至韭菜茴香均在忌口之內。   3.保持良好的心態情緒穩定,防止因情緒導致鬱熱增多,透發困難。   4.做好防曬措施,防治冷熱大幅度變化。

禁忌症

  抗生素不能控制的病毒真菌等感染、水痘、活動性消化性潰瘍、胃或十二指腸潰瘍、嚴重高血壓動脈硬化糖尿病、角膜潰瘍、骨質疏鬆、孕婦創傷手術修復期、骨折、腎上腺皮質功能亢進症、嚴重的精神病和癲癇、心或腎功能不全者。

用法和用量

  1、 大劑量突擊療法,用於急症。如嚴重感染和休克。   2、 一般劑量長期療法,用於自身免疫性、過敏XX。   3、 小劑量替代療法。   4、 隔日療法。

不良反應

  1、 長期大量應用引起的不良反應。   1) 皮質功能亢進綜合征滿月臉、水牛背、高血壓、多毛、糖尿、皮膚變薄等。為GCS使代謝紊亂所致。   2) 誘發或加重感染。主要原因為激素降低機體對病原微生物抵抗力。   3) 誘發或加重潰瘍病。   4) 誘發高血壓和動脈硬化。   5) 骨質疏鬆、肌肉萎縮傷口愈合延緩。   6)誘發精神病和癲癇。   7)抑制兒童生長發育。   8)其他:負氮平衡食慾增加,低血鈣,高血糖傾向,消化性潰爛,欣快。   9)股骨頭壞死(在非典治療中,北京登記在案的有300名患者,因在非典治療中大量使用糖皮質激素而從此喪失   勞動能力)。   2、 停葯反應   1) 腎上腺皮質萎縮或功能不全。長期用藥者減量過快或突然停葯,可引起腎上腺皮質功能不全。   當久用GCS后,可致皮質萎縮。突然停葯后,如遇到應激狀態,可因體內缺乏GCS而引發腎上腺危象發生。   2) 反跳現象與停葯癥狀。

生理來源和分泌調節

  糖皮質激素是由腎上腺皮質最中層束狀帶分泌的一種代謝調節激素。   體內糖皮質激素的分泌主要受下丘腦-垂體前葉-腎上腺皮質軸調節。由下丘腦分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)XX垂體前葉,促進促腎上腺皮質激素(ACTH)的分泌,ACTH則可以促進皮質醇的分泌。反過來糖皮質激素在血液中濃度的增加又可以抑制下丘腦和垂體前葉對CRH和ACTH的分泌從而減少糖皮質激素的分泌,ACTH含量的增加也會抑制下丘腦分泌CRH,這是一個負反饋的過程,保證了體內糖皮質激素含量的平衡。   內源性糖皮質激素的分泌有晝夜節律性,午夜時含量最低,清晨時含量最高。此外機體在應激狀態下,內源性糖皮質激素的分泌量會激增到平時的10倍左右。

糖皮質激素平喘的作用

  糖皮質激素藥物具有廣泛的藥理作用,其抗炎機制可能為:抑制花生四烯酸的代謝、阻止炎性細胞的趨化和激活穩定白細胞溶酶體膜、抑制白三烯和攝護腺狀素的生成、減少滲出、提高腺首酸環化酶等方面的作用,是目前作用最強的平喘葯。常用的有潑尼松、地塞米松、倍氯米松等,但口服或注XX的不良反應發生率高,而且嚴重,為減少此弊,近年來提倡以局部氣霧吸入方式用藥。如倍氯米鬆氣霧劑,局部抗炎作用比地塞米松強數百倍,基本上不表現吸收作用,可明顯降低全身的不良反應,並有良好的平喘作用。最新推出的布地奈德氣霧劑,是目前局部作用最強、副作用最小的平喘葯。   目前認為,對中度及重度哮瑞應首先及時、主動地使用此類皮質激素抗炎劑,吸入腎上腺皮質激素已入選國際性藥物治療哮喘指南,作為控制支氣管哮喘的一線藥物。需要提醒的是:腎上腺皮質激素雖有較強抗炎作用,可以解除支氣管痙攣,但起效慢。對於急性哮喘,可合用支氣管擴張藥物以及時控制癥狀。

與其他藥物相互作用

  1. 非甾體消炎鎮痛葯可加強糖皮質激素的致潰瘍作用。   2. 可增強對乙酰氨基酚的肝毒性。   3. 氨魯米特(aminoglutethimide)能抑制腎上腺皮質功能,加速地塞米松的代謝,使其半哀期縮短2倍。   4. 與兩性霉素B或碳酸酐酶抑製劑合用時,可加重低鉀血症,應注意血鉀和心臟功能變化.長期與碳酸酐酶抑製劑合用,易發生低血鈣和骨質疏鬆。   5. 與蛋白質同化激素合用,可增加水腫的發生率,使痤瘡加重。   6. 與制酸葯合用,可減少強的松或地塞米松的吸收。   7. 與抗膽鹼能葯(如阿托品)長期合用,可致眼壓增高。   8. 三環類抗抑鬱葯可使糖皮質激素引起的精神癥狀加重。   9. 與降糖葯胰島素合用時,因可使糖尿病患者血糖升高,應適當調整降糖藥劑量。   10. 甲狀腺激素可使糖皮質激素的代謝清除率增加,故甲狀腺激素或抗甲狀腺葯與糖皮質激素合用時,應適當調整後者的劑量。   11. 與避孕藥雌激素製劑合用,可加強糖皮質激素的治療作用和不良反應。   12. 與強心苷合用,可增加洋地黃毒性及心律紊亂的發生。   13. 與排鉀利尿葯合用,可致嚴重低血鉀,並由於水鈉瀦留而減弱利尿葯的排鈉利尿作用。   14. 與麻黃鹼合用,可增強糖皮質激素的代謝清除。   15. 與免疫抑製劑合用,可增加感染的危險性,並可能誘發淋巴瘤或其他淋巴細胞增生性疾病。 ̄   16. 糖皮質激素,尤其是強的松龍可增加異煙肼在肝臟代謝和排泄,降低異煙肼的血葯濃度和療效。   17. 糖皮質激素可促進美西律在體內代謝,降低血葯濃度。   18. 與水楊酸鹽合用,可減少血漿水楊酸鹽的濃度。   19. 與生長激素合用,可抑制後者的促生長作用。

病因

  (一)適應症選擇錯誤:皮質類固醇激素具有抑制免疫反應的抗過敏作用,外用后能減輕充血和水腫,使瘙癢的程度和某些皮膚損害的炎XX暫時得以緩解和消退,人們往往被這一假象所矇混,長期濫用,導致不良後果。有少數人還用這類藥品代替護膚霜搽抹面部,長期在正常的面部使用;有的還把皮質類固醇激素的「抗炎」作用誤解為抗生素的消炎抗菌作用而長期反覆不當的濫用。   (二) 藥物品種選擇不當,皮質類固醇激素強效製劑,最容易引起皮膚萎縮等副作用,但由於使用者的隨意性,這類藥物被濫用了。   (三) 用藥時間過長:即使小面積外擦皮質類固醇激素,若時間過長,同樣可導致系統性副作用。   (四)美容市場的混亂與美容化妝品濫用:有的美容院為了拉住消費者,將激素摻進嫩膚美白的化妝品中矇騙消費者,使不少渴求美容護膚的消費者,在長期應用他們的所謂「特效嫩膚、美白的化妝品 」后產生依賴,而導致激素依賴性皮炎

癥狀表現

  (一) 同一部位外用高效皮質類固醇激素3周以上,皮膚出現紅斑、丘疹、乾燥脫屑、萎縮、萎縮紋毛細血管擴張、紫癜、痤瘡、色素沉著異常、酒渣鼻樣皮炎、口周皮炎光過敏、多毛、不易辯認的癬,魚鱗病樣變化等繼發癥狀等。   (二)應用上述激素藥物后,原發病病情雖可得到迅速改善;一旦停葯,1—2日內,用藥部位皮膚發生顯著紅斑、丘疹、皸裂、脫屑、小膿瘡、瘙癢和觸痛等癥狀。當再用該葯,上述癥狀和體征會很快減退,如再停用,皮炎癥狀又迅速再次發作,而且逐漸加重,對激素的依賴性較為明顯,尤其以面部、XX部多見。   (三) 局部有明顯自覺瘙癢或灼熱感。

治療

  西醫西藥對激素依賴性皮炎尚無理想療法,主要是採取逐漸遞減激素藥物的用量,再配合抗菌消炎,抗過敏藥物治療,直到全部撤除激素藥物。做好患者的思想工作,對激素的作用及副作用要有充分的認識,增強其戰勝疾病的信心。並在正確選擇治療藥物和逐漸減量直至撤除停用皮質激素的情況下,選用對抗以上副作用和不良反應的中醫藥治療。   中藥配方   枇杷葉15g,炙桑皮15g,當歸15g,白花蛇舌草30g,銀花15g,紫草15g,黃連3g,黃芩10g,生地15g,赤芍15g,白芷5g,丹皮10g,炒白朮15g,苦參10g,白鮮皮15g,每日1劑,水煎3次,一二煎混勻分早晚2次口服,三煎每晚睡前用紗布蘸藥液冷濕敷患處15min。2周為一療程, 2個療程后隨訪1個月,判定療效。   中藥外洗方    1.未破潰或紅腫,小水皰輕度滲出者,用蒲公英,野菊花或生地榆,馬齒莧適量煎湯待冷后濕敷,每次30分鐘,每日3~4次,亦可外搽三黃洗劑。   2.局部糜爛化膿,壞死者,九一丹摻在青黛膏上敷貼,每日1次。   3.選用爐甘石洗劑(爐甘石、氧化鋅、甘油、氫氧化鈣溶液)、三黃洗劑等,濕敷。

劑量換算

  可的松25=氫化可的松20=強的松5=強的松龍5=甲強龍4=甲基潑尼松4=對氟米松2=氟潑尼松龍1.5=曲安西龍4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5