克拉維酸鉀

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克拉維酸鉀,英文/拉丁名稱,Clavulanate Potassium,Kelaweisuan Jia化學式:268C8H8KNO5 237.25本品為(Z)-(2S,5R)-3-(2-羥亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環-3.2.0-庚烷-2-羧酸鉀。按無水物計算,含克拉維酸(C8H9NO5)不得少於75.5%。

性狀

克拉維酸鉀

  本品為白色或微黃色結晶性粉末;微臭;極易引濕。本品在水中極溶解,在甲醇中易溶,在乙醇中微溶,在乙醚中不溶。比旋度 取本品,精密稱定,加水溶解並稀釋成每1ml中含10mg的溶液,依法測定(附錄Ⅵ E),比旋度為+55°至+60°。

藥理作用

甲醇

  僅有微弱的抗菌活性,但可與多數的β-內酰胺酶牢固結合,生成不可逆的結合物、它具有強力而廣譜的抑制β-內酰胺酶的作用,不僅對葡萄球菌的酶有作用,而且對多種革蘭陰性菌所產生的酶也有作用,因此為一有效的β-內酰胺酶抑製藥。

動力學

β細胞

  口服125mg,l~2小時內平均血清峰葯濃度為2.3μg/ml,在6小時內,血清AUC為5μg/ml.小時,t1/2約為1小時。本品在體內分佈較廣,可滲入許多體液中,但在腦組織腦脊液中濃度甚微。在6小時內,有25%~40%藥物,以原形由尿排泄

適應症

  單獨應用無效。常與青黴素類藥物聯合應用以克服微生物產β-內酰胺酶而引起的耐藥性提高療效

用法用量

消化

  內服 一次量每kg體重 豬10-15mg(以阿莫西林計)一日2次 皮下、肌內注XX 一次量 每kg體重 豬6-7mg(以阿莫西林計)一日1次

貯藏與效期

  嚴封,在-20℃以下乾燥處保存

製劑規格

  (1)阿莫西林克拉維酸鉀片   (2)注XX用阿莫西林鈉克拉維酸鉀

鑒別

血紅蛋白

  (1)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品主峰的保留時間應與克拉維酸對照品峰的保留時間一致。(2)本品的紅外光吸收圖譜應與克拉維酸對照品的圖譜一致(附錄Ⅳ C)。(3)本品的水溶液顯鉀鹽的鑒別反應(附錄Ⅲ)。

檢查

氯化鈉

  酸鹼度 取本品200mg,加水20ml溶解后,依法測定(附錄Ⅵ H),pH值應為6.0~8.0。水分 取本品,照水分測定法(附錄Ⅷ M 第一法 A)測定,含水分不得過1.5%。重金屬 取本品0.2g,加水23ml溶解后,加醋酸鹽緩衝液(pH3.5)2ml,依法檢查(附錄Ⅷ H 第一法),含重金屬不得過百萬分之二十。熱原 取本品,加滅菌注XX用水製成每1ml中含10mg的溶液,依法檢查(附錄Ⅺ D),劑量家兔體重每1kg注XX1ml,應符合規定(供注XX用)。無菌 取本品,分別加入100ml0.9%無菌氯化鈉溶液中使溶解,用薄膜過濾法處理后,依法檢查(附錄Ⅺ H),應符合規定(供注XX用)。

含量測定

硅膠

  照高效液相色譜法測定(附錄Ⅴ D)。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以0.1mol/L甲酸銨溶液-甲醇(9:1)為流動相;流速為每分鐘0.7ml;檢測波長為220nm。理論板數按克拉維酸鉀峰計算應不低於1500,克拉維酸鉀峰與雜質峰的分離度應符合規定。測定法 取本品適量,精密稱定,加水溶解並稀釋製成每1ml中約含克拉維酸0.25mg的溶液,取10μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖;另取克拉維酸對照品適量,同法測定。按外標法以峰面積計算供試品中克拉維酸(C8H9NO5)的含量。

測定方法

  方法名稱: 克拉維酸鉀原料葯-克拉維酸-高效液相色譜法   應用範圍: 本方法採用高效液相色譜法測定克拉維酸鉀原料葯中克拉維酸的含量。   本方法適用於克拉維酸鉀原料葯。   方法原理: 供試品加水溶解並稀釋,XX高效液相色譜儀進行色譜分離,用紫外吸收檢測器,于波長220nm處檢測克拉維酸鉀的峰面積,計算出其含量。   試劑: 1. 乙腈   2. 磷酸鹽緩衝液   3. 稀磷酸   4. 氫氧化鈉溶液(10mmol/L)   儀器設備: 1. 儀器   1.1 高效液相色譜儀   1.2 色譜柱   十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑   1.3 紫外吸收檢測器   2. 色譜條件   2.1 流動相:磷酸鹽緩衝液 乙腈=95 5   2.2 檢測波長:220nm   2.3 柱溫:室溫   2.4 流速:1.0mL/min   試樣製備: 1. 磷酸鹽緩衝液   稱取磷酸二氫鈉7.8g,加水900mL溶解,用稀磷酸或10mmol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至4.4,用水稀釋至1000mL。   2. 對照品溶液的製備   精密稱取克拉維酸對照品適量(約相當於克拉維酸25mg),置100mL量瓶中,用水溶解並稀釋至刻度,搖勻,即為對照品溶液。   3. 供試品溶液的製備   精密稱取供試品25mg,置100mL量瓶中,用水溶解並稀釋至刻度,搖勻,即為供試品溶液。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   操作步驟: 分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL,注入高效液相色譜儀,用紫外吸收檢測器于波長220nm處測定克拉維酸(C8H9NO5)的峰面積,計算出其含量。   參考文獻: 中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005版,二部,p.229。

咀嚼片製品

藥理作用

  克拉維酸與阿莫西林聯合,可抑制葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌。大腸桿菌克雷白桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、淋球菌軍團菌脆弱擬桿菌等微生物產生的β-內酰胺酶對阿莫西林的破壞,因此對上述病原菌的產酶或不產酶株有效。本品還對不產β-內酞胺酶的肺炎鏈球菌化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、梭狀芽胞桿菌、消化球菌、消化鏈球菌等也有抗菌作用。

動力學

  健康志願者單次口服阿莫西林0.25g及克拉維酸鉀0.125g的本品后,達峰時間分別為59.7±20.3及72.4±31.0分鐘,峰濃度分別為3.8±0.81及2.62±1.06ug/ml。藥物半衰期分別為70.6±23.763.0±18.0分鐘。本品主要經腎臟排泄。

泌尿系統

適應症

  本品適用於敏感菌引起的各種感染,如:   1.呼吸道感染鼻竇炎扁桃體炎咽炎中耳炎等。 2.呼吸道感染急性支氣管炎、慢性支氣管炎急性發作、肺炎、膿腫支氣管擴張合併感染等。   3.泌尿系統感染膀胱炎、XX炎、腎盂腎炎攝護腺炎盆腔炎、淋球菌尿路感染及軟性下疳等。   4.皮膚和軟組織感染:癤、膿腫、蜂窩組織炎傷口感染、腹內膿毒症等。   5.其它感染:骨髓炎敗血症腹膜炎手術后感染等。

用法用量

  一般感染:用2:1片、每次1片,每8小時一次。重症或呼吸道感染、用4:1片,每次1片,每6~8小時1次。

青黴菌

不良反應

  1.少數患者可出現輕度的噁心嘔吐腹瀉胃腸道副作用,如出現這些副作用,可在吃飯開始時服用就會恢復正常。2.偶見麻疹和麻疹樣皮疹,發生蕁麻疹和嚴重的麻疹樣皮疹時,應停止使用本品。   3.極少數患者可見暫時性的肝功能異常、間質性腎炎過敏性休克。   4.極個別患者可見粒細胞降低、嗜酸性粒細胞增多藥物熱哮喘

注意事項

  青黴素過敏病人禁用; 1.用前需做青黴素鈉的皮內敏感試驗,陽XX者禁用。   2.動物試驗本品無致畸作用,除非經過醫生慎重研究。否則妊娠期內仍不建議使用本品。   3.嚴重肝功能障礙患者慎用。   4.中度或重度腎功能衰竭的病人應用本品應按醫囑調整劑。

注XX劑製品

藥理作用

軍團菌

  克拉維酸與替卡西林聯合可抑制大腸桿菌、流感嗜血桿菌、卡他球菌、克雷白桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、雷極普魯威登菌(雷極變形桿菌)、摩根桿菌(摩根變形桿菌)、淋球菌、軍團菌、脆弱擬桿菌等微生物產生的β-內酰胺酶對替卡西林的破壞。因此,本品對上述病原菌的產酶或不產酶株均有較好的抗菌作用。對綠膿桿菌及其他假單胞菌不動桿菌、沙雷桿菌、枸櫞酸桿菌的產酶或不產酶株也有抗菌作用。對腸桿菌屬所引起的尿路感染和腦膜炎球菌所致的中樞外感染也可應用。

適應症

  本品適用於上述敏感菌引起的下呼吸道、骨和關節、皮膚組織、尿路等部位感染以及敗血症。對中樞感染無效。

青黴素

用法用量每次注XX1瓶,每4~6小時1次,溶於13ml等滲氯化鈉注XX液或滅菌注XX用水中,緩緩靜推,或溶於適量溶劑中靜滴,于30分鐘內滴完。

注意事項

  本品為青黴素類藥物,用前需做青黴素皮試。本品對不產酶的腦膜炎球菌、擬桿菌、梭狀芽胞桿菌、真桿菌屬、梭菌屬、消化球菌、消化鏈球菌、鏈球菌屬革蘭陽性菌均有抗菌作用;但因替卡西林主要用於抗革蘭陰性菌,所以,本品一般不用於這些菌引起的單純性感染。

混懸液製劑

藥理作用

  本品為阿莫西林和克拉維酸鉀的復方製劑。阿莫西林為廣譜青黴素類抗生素,克拉維酸鉀本身只有微弱的抗菌活性,但具有強大廣譜b內酰胺酶抑製作用,兩者合用,可保護阿莫西林免遭b內酰胺酶水解。本品的抗菌譜與阿莫西林相同,且有所擴大。對產酶金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶陰性葡萄球菌腸球菌均具良好作用,對某些產b內酰胺酶的腸肝菌科細菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、脆弱擬桿菌等也有較好抗菌活性。本品對耐甲氧西林葡萄球菌及腸桿菌屬等產染色體介導Ⅰ型酶的腸桿菌科細菌和假單胞菌屬無作用。本品為加矯味劑的粉末;氣芳香,味甜。

動力學

  本品對胃酸穩定,口服吸收良好,食物對本品的吸收無明顯影響。空腹口服本品375mg(阿莫西林250mg,和克拉維酸125mg),阿莫西林于1.5小時達血葯峰濃度(Cmax),約為5.6mg/L。血消除半衰期(t1/2b)約為1小時。8小時尿排出率為50%~78%。克拉維酸的葯動學參數與單用時相同,正常人口服克拉維酸125g后1小時達血葯峰濃度(Cmax),約為3.4mg/L。蛋白結合率為22%~30%。血消除半衰期(t1/2b)為0.76~1.4小時,8小時尿排出率約為46%。兩者口服的生物利用度分別為97%和75%。

適應症

  本品適用於產酶流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻竇炎;產酶金黃色葡萄球菌和產酶腸桿菌科細菌如大腸桿菌、克雷伯菌屬所致的呼吸道、尿路和皮膚軟組織感染等;亦可用於腸球菌所致的輕中度感染。本品也可用於敏感不產酶菌所致的上述各種感染。

用法用量

  口服。成人肺炎及其他中組分:4:1:重度感染:一次625mg,其他感染:一次312.5mg組分:2:1:重度感染:一次625mg,其他感染:一次375mg。小兒①新生兒及3個月以內嬰兒。按阿莫西林計算,按體重一次15mg/kg,每12小時1次。②體重≤40kg的小兒。按阿莫西林計算,一般感染:按體重一次25mg/kg,每12小時1次;或按體重一次20mg/kg,每8小時1次。較重感染:按體重一次45mg/kg,每12小時1次;或按體重一次40mg/kg,每8小時1次。療程7~10日。其他感染劑量減半。40kg以上的兒童可按成人劑量給葯。腎功能減退者肌酐清除率>30ml/分鐘者不需減量;肌酐清除率10~30ml/分鐘者每12小時口服本品250~500mg(以阿莫西林計);肌酐清除率<10ml/分鐘者每24小時口服本品250~500mg(以阿莫西林計)。血液透析患者根據病情輕重,每24小時口服本品250~500mg(以阿莫西林計);在血液透析過程中及結束時各加服1次。

不良反應

  1.常見胃腸道反應如腹瀉、噁心和嘔吐等。 2.皮疹,尤其易發生於傳染性單核細胞增多症者。   3.可見過敏性休克、藥物熱和哮喘等。   4.偶見血清氨基轉移酶升高、嗜酸性粒細胞增多、白細胞降低及念珠菌耐葯菌引起的二重感染

禁忌

  青黴素皮試陽XX者、對本品及其他青黴素類藥物過敏者及傳染性單核細胞增多症患者禁用。

注意事項

  1.患者每次開始服用本品前,必須先進行青黴素皮試。   2.對頭孢菌素類藥物過敏者及有哮喘、濕疹枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者和嚴重肝功能障礙者慎用。   3.本品與其他青黴素類和頭孢菌素類藥物之間有交叉過敏性。若有過敏反應產生,則應立即停用本品,並採取相應措施。   4.本品與氨苄西林有完全交叉耐藥性,與其他青黴素類和頭孢菌素類有交叉耐藥性。 5.腎功能減退者應根據血漿肌酐清除率調整劑量或給葯間隔;血液透析可影響本品中阿莫西林的血葯濃度,因此在血液透析過程中及結束時應加服本品1次。   6.對懷疑為伴梅毒損害淋病患者,在使用本品前應進行暗視野檢查,並至少在4個月內,每月接受血清試驗一次。   7.長期或大劑量服用本品者,應定期檢查肝、腎、造血系統功能和檢測血清鉀或鈉。   8.對實驗室檢查指標的干擾:①硫酸銅尿糖試驗可呈假陽性,但葡萄糖酶試驗法不受影響;②可使血清丙氨酸氨基轉移酶門冬氨酸氨基轉移酶測定值升高。   1.本品可通過胎盤臍帶血中濃度為母體血葯濃度的~,故孕婦禁用。   2.本品可分泌入母乳中,可能使嬰兒致敏並引起腹瀉、皮疹、念球菌屬感染等,故哺乳期婦女慎用或用藥期間暫停哺乳。老年患者應根據腎功能情況調整用藥劑量或給葯間隔。

相互作用

  1.阿司匹林吲哚美辛保泰松磺胺葯可減少本品在腎小管的排泄,因而使本品的血葯濃度升高,血消除半衰期(t1/2b)延長,毒性也可能增加。 2.本品與別嘌醇合用時,皮疹發生率顯著增高,故應避免合用。   3.本品不宜與雙硫侖乙醛脫氫酶抑製藥合用。   4.本品與氯黴素合用於細菌性腦膜炎時,遠期後遺症的發生率較兩者單用時高。   5.本品可刺激雌激素代謝或減少其腸肝循環,因此可降低口服避孕藥效果。   6.氯黴素、紅黴素四環素類等抗生素和磺胺葯等抑菌葯可干擾本品的殺菌活性,因此不宜與本品合用,尤其在治療腦膜炎或急需殺菌葯的嚴重感染時。   7.本品可加強華法林的作用。   8.氨基糖苷類抗生素在亞抑菌濃度時一般可增強本品對糞腸球菌的體外殺菌作用。   9.由於本品在胃腸道的吸收不受食物影響,故可在空腹或餐后服用,並可與牛奶等食物同服;與食物同服可減少胃腸道反應。