葯代動力學

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葯代動力學性質(DMPK)

葯代動力學概念

  藥物代謝動力學(Pharmacokinetic)是定量研究藥物在生物體內吸收分佈、代謝和排泄規律,並運用數學原理和方法闡述血葯濃度時間變化的規律的一門學科。   包括藥物消除動力學   一級消除動力學:單位時間內消除的藥量與血漿藥物濃度成正比,又叫恆比消除。   零級消除動力學:單位時間內體內藥物按照恆定的量消除,又叫恆量消除。

對葯代動力學性質的要求

  給藥方便:口服有效,一次或兩次/日(消炎鎮痛葯、抗高血壓藥物、抗菌葯用藥)   靶向分佈或靶向活化:抗腫瘤藥物   起效快:抗過敏藥物、鎮痛藥物   藥物相互作用少:有利於聯合用藥,如降脂葯與抗高血壓藥物的合用   長期使用不產生耐藥性:如抗菌葯、抗癌藥、抗病毒藥。   無蓄積:如果藥物或其代謝物不能通過有效途徑排出體外,會在體內蓄積,產生毒性.

葯代動力學性質的重要性

  隨著藥物化學發展及人類健康水平的不斷提高,對藥物的葯代動力學性質的要求越來越高:判斷一個藥物的應用前景特別是市場前景,不單純是療效強,毒副作用小;更要具備良好的葯代動力學性質。肽類藥物就是最典型的例子。一般來說,體內的許多生物活性肽內啡肽等均具有高效低毒的特點,但是,體內不穩定,口服無效。

藥物的理化性質與葯代動力學

藥物的體內過程

  吸收:藥物口服后,XX消化道,在不同部位,如口腔、胃、腸吸收,XX血液。   分佈:XX血液的藥物XX作用部位,產生治療作用或毒副作用。   代謝轉化:藥物在肝臟腸道通過酶催化的一系列氧化還原反應發生生物轉化。   排泄:藥物或代謝物經腎(尿)或膽汁(糞)或呼吸排泄。   為了表述的方便,常把體內過程分為三個時相:   藥劑相:片劑膠囊崩解、溶出,成為可被吸收的形式。(藥劑學研究內容。)   葯代動力相:藥物吸收、分佈、代謝與排泄。(葯代動力學研究內容。)   藥效相:藥物與作用靶點相互作用,通過刺激和放大,引發一系列的生物化學和生物物理變化,導致宏觀上可以觀察到的活性或毒性。(藥理學毒理學研究內容。)   三個時相依次發生,但是可能同時存在:如緩釋藥物,一部分藥物已完成分佈、發揮藥理作用,但是另一部分還在釋放和吸收的過程中。特別是葯代動力相和藥效相一般同時存在。

葯代動力學參數

  一、吸收   溶出度:藥物分子在消化道中溶解的程度   生物利用度:藥物吸收的程度   絕對生物利用度   最大血葯濃度(Cmax)   達峰時間(Tmax)   二、分佈   由於體內環境的非均一性(血液、組織),導致藥物濃度變化的速度不同。   隔室(compartment):同一隔室藥物濃度的變化速度相同,均相。   一室模型:藥物XX血液迅速分佈全身,並不斷被清除。   二室模型: 藥物XX體內后,首先快速分佈于組織中,然後XX較慢的消除過程。   表觀分佈體積(Vd)(aparent volume of distribution):表徵藥物在體內被組織攝取的能力。表觀容積大的藥物體內存留時間較長。   藥物濃度-時間曲線下面積(AUC);系統藥物暴露(Systemic Exposure)   血腦屏障蛋白結合率;分佈半衰期(t 1/2(α)   三、消除   消除(elimination):原葯在體內消失的過程。包括腎(尿)或膽汁(糞)或呼吸排泄及代謝轉化的總和。   消除速率常數(elimination constants): 反映藥物在體內消失的快慢。不完全反映藥物的作用時間(代謝物也有活性)。   半壽期或半衰期(t1/2):藥物濃度或藥量降低50%所需的時間。消除半衰期t1/2(β))Terminal Half-life ,Elimination Half-life。   清除率(clearance,廓清率)或腎清除率(renal clearance):反映藥物或代謝物經腎被 排出體外的速度。

藥物-機體相互作用

  一方面是藥物對機體的作用,產生藥效、毒性或副作用,表現為藥物的藥理作用或毒理作用,決定於特定的化學結構,具有較強的結構特異性。   另一方面是機體對藥物的作用:吸收、分佈,生物轉化和排泄,表現為藥物的葯代動力學性質。主要取決於藥物的溶解性脂水分配係數、電荷等藥物分子整體的理化性質,結構特異性不強。

藥物的理化性質與吸收

藥物的吸收

  是藥物由給葯部位通過生物膜XX血液循環的過程。

吸收部位

  消化道(口服給葯,口腔、胃、小腸大腸)、呼吸道鼻腔給葯,肺)、肌肉(肌肉注XX)、粘膜栓劑)。   吸收部位不同,藥物被吸收的程度和快慢,有差異(靜注、肌注;皮下給葯,口服。)   共性: 藥物是通過生物膜吸收的。

吸收過程

  擴 散   被動擴散:擴散速率與濃度梯度成正比;無特異性;無飽和性;藥物分子必須具備合適的脂水分配係數。大部分化學藥物是通過被動擴散途徑吸收的。   膜孔擴散:分子量小於100的物質。   易化擴散:需轉運載體的參加,有飽和性和特異性;但需要一定的濃度梯度。如細胞攝入葡萄糖甲氨蝶呤、小腸吸收VB12 。   轉 運    主動轉運: 擴散速率與濃度梯度無關;有結構特異性(機體所必需的營養分子如氨基酸,可作為藥物轉運的載體)、有飽和性;毋須具備一定的脂水分配係數;是耗能過程。   離子對轉運:強解離性的化合物如磺酸鹽或季銨鹽與內源性物質結合成電荷中性的離子對,再以被動擴散的途徑通過脂質膜。   胞飲作用脂肪、油滴、蛋白質等。細胞受體介導。   首過效應:小腸吸收的藥物經門靜脈XX肝臟,在肝臟中代謝   腸肝循環:肝臟中的藥物隨膽汁分泌膽囊,再由膽囊排到小腸,最後在小腸吸收經門靜脈XX肝臟。

藥物理化性質對藥物吸收的影響

  1、水 溶 性   水是藥物轉運的載體,體內的介質是水。藥物在吸收部位必須具有一定的水溶解度,處於溶解狀態,才能被吸收。因此,要求藥物有一定的水溶性。   極性(引入極性基團可增加水溶性)、晶型(對藥物生物利用度的影響受到越來越多的重視)、熔點均影響溶解度,從而影響藥物的吸收,影響生物利用度。   2、脂 溶 性   細胞膜的雙脂質層的結構,要求藥物有一定的脂溶性才能穿透細胞膜。進得來(一定的脂溶性),出得去(一定的水溶性)。   將易解離的基團如羧基酯化。   通過化學結構的修飾,引進脂溶性的基團或側鏈,可提高藥物的脂溶性,促進藥物的吸收,提高生物利用度。   3、離 解 度   藥物只能以分子形式通過生物膜。   生物膜本身帶有電荷,相吸,進得來,出不去;相斥:進不來。   離子具有水合作用,藥物分子體積XX,不能通過生物膜微孔。   因此,離解度越大,吸收越差。   離解度與藥物的離解常數和吸收部位的pH有關。同一藥物在不同部位的解離度不同,吸收程度不同。弱酸性藥物在胃中的解離度小,易被吸收;在腸道,弱鹼性藥物解離度小,是弱鹼性藥物的主要吸收部位。   強酸強鹼藥物及離子性藥物,難以吸收。但是XX細胞后也難以出來。   4、分子量   同系列的化合物中,分子量越小,越易被吸收。   口服有效的藥物的分子量一般在500以下。

體內環境對藥物吸收的影響

  表面積、藥物停留時間、pH影響藥物的吸收。   口腔:起效快,直接XX循環。舌下含片、口崩片。接觸面積小,適合小劑量藥物。   胃:血液循環好、停留時間長,pH偏酸。適合弱酸性藥物吸收。胃刺激。   小腸:pH適中,表面積大,停留時間長。首過效應。   大腸:表面積小;可進行藥物轉化   直腸:血流較豐富,直接XX血液,避免胃腸道刺激和肝臟代謝。   藥物的理化性質與分佈   藥物分佈是指藥物透過毛細管,離開血液循環;借助血液的流動到達作用部位;借助濃度的差異,經被動擴散,XX組織器官中。   毛細血管由脂質性物質構成,管壁上的孔隙可自由通透水溶性的小分子或離子。   血腦屏障:特殊的內皮細胞構成,沒有間隙。穿越血腦屏障的藥物,一般有較高的脂溶性。

藥物的理化性質與藥物分佈

  親脂性:向組織分佈,必須通過細胞膜。   合適的脂水分配係數。   電荷: 帶電分子難以通過細胞膜和血腦屏障與組織或蛋白的結合,與血漿蛋白結合,不能穿越細胞膜或血管壁,不能擴散入細胞內,也不能被腎小球過濾,影響分佈容積、生物轉化和排泄速度。

血漿蛋白結合對藥物分佈的影響

  與血漿蛋白的結合能夠維持較平穩的血葯濃度,因此調整藥物分子中的非活性必須結構,可以改變結合與解離的平衡,延長藥物的作用時間。   由於這是一種非特異性結合的可逆性結合,不直接影響療效,但是影響葯代過程,因而間接地影響受體部位的藥物有效濃度。   不能被腎小球過濾,影響分佈容積、生物轉化和排泄速度。

影響藥物與血漿蛋白結合的因素

  親脂性強的藥物與組織蛋白或脂肪組織的親和力高,結合較強:起長效作用。   烷基、芳環基、鹵素等疏水性基團,增加與蛋白的結合親和力。   可離解性的藥物,也可通過電荷相互作用與蛋白結合。   藥物的立體結構影響藥物與血漿蛋白的結合。   手性藥物的不同光學異構體具有不同血漿蛋白結合作用。

特異性分佈與靶向給葯

  利用某些組織對特定配基的選擇性識別和結合作用,將藥物分子與這些配基偶聯,將藥物分子選擇性投放于特定的組織,以提高藥物作用的選擇性。   主動靶向:如抗體導向藥物;受體靶向藥物   被動靶向:利用組織的屏障作用,將藥物包裹于脂質體或微球中,避免藥物向非作用部位分佈,以免代謝失活或產生毒副作用。

藥物的理化性質與藥物代謝

  藥物在體內發生的化學變化,就是生物轉化,也就是代謝。   從理化性質上看,藥物生物轉化的結果,是使其增加極性和水溶性,以利於排泄,是機體的一種保護性機制。   從生物學性質上看,藥物的代謝物的可能失去活性,也可能提高活性或產生毒性;特別是代謝的中間體,化學活性較強,可能具有較強的毒副作用。

藥物的生物轉化的過程

  第一步,通過氧化、還原或水解作用,在分子結構中引入(氧化)或暴露出(還原或水解)極性基團,如:-OH,-COOH,-SH,-NH2等。   氧化作用有可能形成活性產物如環磷酰胺就是通過氧化代謝形成活性代謝物而發揮抗癌作用的;也可能產生毒副作用。   第二步:極性基團與葡萄糖醛酸、硫酸甘氨酸或谷胱甘肽共價結合,生成極性大、易溶於水和易排出體外的結合物。這是解毒過程。   藥物代謝對藥學性質的影響 藥物代謝的結果是藥物的失活、活化或產生新的毒性。

影響藥物代謝的因素

  由於代謝酶個體差異,會引起藥效或毒性的個體差異,造成藥學性質的不可預測性   由於不同藥物共用同一種代謝酶,引起藥物的相互作用   由於代謝一般在肝臟進行,代謝過程中會產生化學活性較高的中間體,從而帶來肝臟毒性。   年齡、種屬、遺傳性別等的不同,藥物代謝酶的種類和數量會有所不同。   藥物對代謝酶也有誘導或抑製作用,從而產生耐藥性和藥物相互作用。   代謝機理相同的藥物,合併用藥時,葯代動力學性質會發生改變,產生藥物相互作用。肝功能異常,也會影響藥物的葯代動力學性質。

藥物的理化性質與藥物排泄

藥物經腎排泄

  腎小球過濾 遊離狀態的藥物及代謝物都能被腎小球過濾;過濾速度取決於遊離藥物的濃度,沒有結構特異性。   腎小管的主動分泌:與分配係數有關,有飽和性。   腎小管的重吸收:不帶電荷的藥物分子穿越腎小管上皮細胞的脂質膜,又回到血液。為被動擴散過程。與極性、電荷、解離度、脂溶性等有關。

藥物經膽汁排除

  具有極性基團,分子量較大。   與葡萄糖醛酸等結合,由膽汁排泄。   結合物水解,被小腸吸收,XX腸肝循環。   影響藥物的作用時間。   排泄途徑機理相同的藥物,合併用藥時,葯代動力學性質也會發生改變,產生藥物相互作用。   腎功能的異常會引起藥物蓄積,產生毒副作用。

葯代動力學與新葯設計

  優化葯代動力學[1]性質,是藥物設計的重要內容之一。通過結構改造或分子設計優化藥物的吸收與分佈,能夠突破國外專利保護葯。一般來說,對葯代動力學性質的優化,不涉及藥物的基本結構,因此,成功的幾率較高,有可能以最小的成本,獲得具有自主知識產權的藥物。根據代謝研究的結果,進行結構優化,實現葯代性質的可預測性或可控性,減少個體差異和藥物相互作用。

從代謝物中發現先導物或藥物

  代謝物作為藥物起效更快(本身即為活性形式)、作用更強或副作用更小、藥物相互作用小(毋需進一步代謝)。如從特非那定到非索那定,氯雷他定到Desloratadine,阿司咪唑到降阿司咪唑,西沙必利到降西沙必利.

根據藥物代謝機理設計前葯或軟葯

  提高生物利用度   靶向釋放:利用靶組織或靶器官特有的酶或pH的差異,實現前體藥物的定位水解,以提高作用的選擇性。   抗腫瘤藥物研究中的酶-前體藥物療法:將酶(體內沒有)選擇性投放(抗體導向或受體靶向)或表達基因靶向)于靶組織,前體藥物水解,釋放細胞毒藥物分子。   改善生物利用度   設計軟葯,實現可控代謝,如降糖葯瑞格列奈那格列奈的設計,起效快,藥效時間短,能夠有效控制餐后血糖的升高,同時避免低血糖肥胖的副作用,更生理性地調節血糖水平,被稱為象胰島一樣思考的藥物。

延長作用時間 對代謝部位的封閉或預活化

  根據葯代動力學的研究結果,封閉藥物代謝位點,阻斷不利的藥物代謝。如苯環上氟取代以阻斷苯環上不利的代謝事先引入代謝基團, 如羥基等,提高藥物活性或加快起效時間。

電腦輔助的葯代動力學篩選

  葯代動力學篩選   臨床前葯代動力學的評價已經越來越早的介入藥物開發研究的過程:   體外藥效學-體內藥效學-安全性-葯代動力學   體外藥效學-葯代動力學-體內藥效學-安全性   與高通量藥效學篩選技術的發展相似,高通量葯代動力學篩選的方法也正在建立,並得到應用。同樣,為了提高藥物設計的科學性,發展了電腦輔助虛擬篩選技術,建立和優化模型 ,通過模型進行虛擬篩選,如降脂新葯Enzetimbe的發現。葯代動力學的虛擬篩選技術也已經受到藥物化學家的重視。

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