異環磷酰胺

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環磷酰胺與環磷酰胺不同,有一個氯乙基連接惡唑磷酰胺環上,此一結構的差異使其理化性質改變,如異環磷酰胺的溶解度增加,使代謝活性亦增強。異環磷酰胺的活化過程主要是第4位碳的水解,4-羥基異環磷酰胺自動形成醛異環磷酰胺,後者分解成磷酰胺氮芥丙烯醛。異環磷酰胺的細胞毒作用是與DNA發生交叉聯結。異環磷酰胺是細胞周期非特異性藥物。給予異環磷酰胺后,細胞周期示G2+M比例增加,使細胞經過G2期延遲。

匹服平說明書

無內容

簡介

  名稱: 異環磷酰胺

  英文名: Ifosfamide   中文別名: 宜佛斯酰胺   英文別名 :Iphosfamide   別名 :宜佛斯酰胺、Iphosfamide   類別西醫藥物

異環磷酰胺

藥理作用

  美國從1971年起經過17年臨床驗證,于1988年12月獲美國FDA批准,異環磷酰胺/巰乙磺酸鈉(I/M)上市,並列為最高等級1A級抗腫瘤葯。I是結構上與環磷酰胺相似的烷化的氧氮磷環類(oxazaphosphorine)藥物。I是一種前體藥物,在肝內經酶作用轉化為有細胞毒活性的代謝物。其作用機理類似於其他烷化劑,即與DNA鏈發生不可逆的交聯,干擾DNA的合成。在各種實驗性腫瘤系統中研究證明I比環磷酰胺對白血病L1210的活性強。對蒽環類和環磷酰胺耐葯的Ehrlich腹水癌,I也有活性。這表明I與其他氮芥藥物無交叉耐葯。用I治療大鼠Yoshida腹水肉瘤療效達到環磷酰胺的療效指數

氮芥

  對大鼠的C3H乳房腫瘤、Ridgeway成骨肉瘤和天然高耐藥性DS-癌瘤及TA-神經母細胞瘤比環磷酰胺有效。但是,I對腹腔內B16黑色素瘤和皮下CD8f1乳房癌的抗瘤作用比環磷酰胺差。在晚期白血病L1210模型中,I與順鉑阿糖胞苷氟脲嘧啶協同作用,但與環磷酰胺無協同作用。   I聯用長春新鹼對延長Yoshida腹水肉瘤動物存活時間比單獨使用任一藥物更為有效。在裸鼠,I對人乳腺、肺和XX異體移植瘤和肉瘤最為有效,而對卵巢、XX、胰腺腎癌異體移植瘤無效。I和環磷酰胺在30種選擇性人腫瘤模型中有相似的抗瘤活性譜,但I的有效率高,而且毒性較小。

動力學

  經靜脈注XX和口服后的葯動學性質不取決於所用劑量

腎臟

而是與給葯時間順序有關。單次口服后1h內可達血葯峰濃度,口服的生物利用度為100%。靜脈給葯后I的分佈容積(Vc)相當於全部體液,但口服給葯後分布容積較小。或許由於I在脂肪中分佈較多,在肥胖患者和老年患者的分佈容積增加。穩態血葯濃度病人間是不同的,這反映分佈容積的不同而不是藥物清除的差別。I和環磷酰胺一樣,是一種需在體內細胞色素P-450混合功能氧化酶系統活化發揮細胞毒活性的前體藥物。   羥化作用使產生4-羥異環磷酰胺,與醛異磷酰胺自發平衡,醛異磷酰胺裂解成主要的烷化劑異磷酰胺氮芥和一種XX毒性物質丙烯醛。由於碳環羥化過程緩慢,可從另一代謝途徑產生幾種烷化的中間代謝物,即去氯乙基環磷酰胺、去氯乙基異環磷酰胺和氯乙醛,後者是引起神經毒性的物質。幾種代謝途徑取決於給藥方法(口服或靜脈注XX),產生的抗腫瘤作用和毒副作用表現有所不同。單次口服或靜脈注XX后,I的終末期消除半衰期(t1/2β)為4~7h,總廊清率為3.6L/h。分次給葯可使代謝速度加快,15例患者給I1.5g/平方米·d(加用巰乙磺酸鈉)連續給葯5日,觀察到I的中值t1/2β從第1~5天減少36%,總廓清率增加76%,而表觀分佈容積無明顯改變。   M給葯后在血漿內幾乎完全氧化成二巰己磺酸鈉,在血管內很快經腎清除。腎小管上皮中的谷胱甘肽還原酶又可使濾過的二巰乙磺酸鈉轉化回巰乙磺酸鈉(約1/3)。M的遊離巰基與XX毒性代謝物如丙烯醛結合形成穩定無毒化合物,經尿排出體外。由於XX中M濃度超過血漿內的濃度,可發生區域的I解毒作用。M對I的細胞毒性無降低作用。M的平均t1/2為0.4h,二巰乙磺酸鈉的t1/2為1.2h。口服后M的尿內濃度約為靜脈給葯的1/2。靜脈給葯M在4h內幾乎完全排出,而口服給葯則在8h內完成。

適應症

  本品的抗瘤譜較廣,主要適用於軟組織腫瘤、XX腫瘤、惡性淋巴瘤肺癌乳腺癌卵巢癌、XX頸癌及兒童腫瘤。   用於抗腫瘤:白血病,精原細胞XX癌,肺癌,非何傑金氏淋巴瘤,XX癌,卵巢癌及複發性、難治性實體瘤。

用法用量

  常連用5日,初治病例每日劑量1.5~1.8g/平方米,復治病例為1.2~1.5g/平方米,一般加註XX用水50ml完全溶解後置于生理鹽水或林格液500ml中靜脈滴注。應用異環磷酰胺的同時應該用巰乙磺酸鈉作泌尿系保護劑,每次量相當於20%的異環磷酰胺量,于注XX異環磷酸胺的0、4h、8h注XX,每3~4周重複療程

骨髓

  本品溶解后應在24h內使用。應用本品時應確保無泌XX阻塞,並應給予充分的水分。異環磷酰胺應與巰乙磺酸鈉同用以減少膀胱炎血尿的發生。應用本品時應確保無泌XX阻塞,並應給予充分的水分。異環磷酰胺應與巰乙磺酸鈉同用以減少膀胱炎和血尿的發生。治療精原細胞XX癌,聯用M的I劑量在美國為1.2g/平方米·d。靜脈注XX,在30min內注入,連用5天,使用期間同時要大量水化(每日最少為2L液體)。   對各類腫瘤病人的臨床試驗,I常常分次給葯,劑量為1.2g/平方米·d,3~5日。如單次注XX,劑量為5~8g/平方米。I分次給葯,M則靜脈注XX,注XX量為I的20%(W/W)常常在I給葯后0.4h和8h給葯。如每天使用I,可重複按上法使用M。M也可使用與I相同的劑量同時經靜脈連續滴注。在停用I后,M應再用12~24h,因為M的消除半衰期較短。當M口服給葯時,其劑量應為I的40%(W/W)。通常每21天或28日重複化療過程,但劑量和給葯時間應根據白血細胞血小板數的情況進行調整

不良反應

  骨髓抑制較嚴重,白細胞及血小板最低時間分別為第14日及第8日,恢復至正常時間約需1~2周。血尿是劑量限制毒性,當異環磷酰胺劑量超過2.2g/平方米時更易發生,給予巰乙磺酸鈉后,肉眼血尿的發生率下降至2%。腎毒性發生率為6%,與異環磷酰胺/巰乙磺酸鈉的劑量及輸注時間有關,過去腎功能受損,一側腎切除的病例腎毒性增加,應用異環磷酰胺后血清尿素氮肌酐增加及肌酐清除率下降為可逆的。中樞神經系統發生率為20%,典型癥狀嗜睡昏睡定向力障礙幻覺,個別可出現昏迷。   骨髓   大多數病例均有噁心嘔吐脫髮。I/M的主要限製劑量的毒性是對骨髓的抑製作用白細胞減少的時間常發生在治療周期的第8~13天,並與劑量有關。血小板減少通常為輕~中等程度。血液學的恢復一般在停止治療的第17日或第18日。雖然單用I常常引起血性膀胱炎,但與M聯用后,I的XX毒性明顯減少。嚴重血尿症僅在5%以下。對不同的患者腎毒性不同。對曾用順鉑治療並已有腎損害的患者,I/M的腎毒性明顯增加。   有報道對少數成年和兒童患者用I/M治療后發生Fanconi』s綜合征(先天發育不良性貧血)。I/M治療發生中樞神經系統不良反應的表現有從倦睡到嚴重的腦病。靜注I的患者有10%~20%發生昏睡。如靜注後接著口服I,昏睡發生率可增加到50%。中樞神經系統毒副作用較嚴重,常常與以往有順鉑在體內積聚和腎或肝功能不良有關。停用I后,腦病常常很快自發緩解。I/M治療可引起脫髮、中等程度的噁心和嘔吐,這些反應常與劑量有關。口服M可以引起噁心、嘔吐和腹痛等不良反應。靜脈注XXM也可引起超敏反應腹瀉、腹痛、頭痛四肢關節痛心率血壓的短暫改變,但這些反應與M的劑量關係不大。

禁忌

  肝、腎功能不良者禁用,一側腎切除、腦轉移者應慎用。   以往應用化療曾引起骨髓明顯抑制的病例應適當減量。

相互作用

  異環磷酰胺與甲氨蝶呤氟尿嘧啶及阿糖胞苷有協同作用,但與環己亞硝脲無協同作用。   異環磷酰胺與環磷酰胺等常用烷化劑無完全的交叉耐藥性,異環磷酰胺與磺胺脲降糖葯同用可增加降血糖作用。

製劑

  異環磷酰胺:粉針劑:500mg/瓶,巰乙磺酸鈉   粉針劑:600mg/支粉針劑:500mg/支,1g/支。