胰島素抵抗

来源:www.uuuwell.com

   

20世紀30年代,人們發現,給糖尿病人注XX相同劑量胰島素,有的病人血糖明顯下降,而另一些病人則效果不明顯;50年代Yallow等應用放XX免疫分析技術測定血漿胰島素濃度,發現血漿胰島素水平較低的病人胰島素敏感性較高,而血漿胰島素較高的人對胰島素不敏感,由此提出了胰島素抵抗(insulin resistance, IR)的概念。胰島素抵抗就是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降,機體代償性的分泌過多胰島素產生高胰島素血症,以維持血糖的穩定

疾病分期

  根據胰島素劑量反應曲線,可以看出,胰島素抵抗有三種形式:

胰島素劑量反應曲線(3張)   (1)單純曲線右移,表示胰島素的效應器官對胰島素敏感性減低,需要增加胰島素的劑量才能達到最大反應。   (2)單純曲線高度降低,增加胰島素的劑量也不能達到最大的反應高度,這提示靶器官對胰島素的反應性降低。   (3)同時伴有曲線右移及曲線最大高度的降低,表明胰島素敏感性和反應性均降低。   1988年Reaven提出了X綜合征的概念,這種綜合征包括攝取葡萄糖刺激產生胰島素抵抗、葡萄糖耐量低減、高胰島素血症、極低密度脂蛋白甘油三酯增加、高密度脂蛋白膽固醇水平減低、高血壓冠心病。1995年,stern提出了「共同土壤學說」,認為胰島素抵抗是上述代謝異常的共同的危險因素,胰島素抵抗是高血壓向心性肥胖血脂異常糖代謝紊亂同時並存和共同聯繫的基礎。1998年7月WHO將胰島素抵抗綜合征定義為:①胰島素抵抗;②糖耐量異常;③血壓≥160/90mmHg;④甘油三酯≥1.7mmol/L,高密度脂蛋白L;⑤向心性肥胖;⑥體重指數BMI>30kg/m2;⑦腰臀比,男性>0.9,女性>0.85;⑧高尿酸血症;⑨微量白蛋白尿。一個個體存在糖尿病或糖耐量減退及或胰島素抵抗,並同時具有2項以上組合,可定義為胰島素抵抗綜合征。有報道,一些炎症介質和胰島素敏感性有相關關係的如C-反應蛋白(CRP)、纖維蛋白原等,在胰島素抵抗、高血壓、動脈硬化、高脂血症個體,CRP水平明顯增高,也就是說CRP與胰島素抵抗綜合征的一些組成成分相關,由於CRP是炎症標記物,所以有人提出,由於體內慢性炎症也是胰島素抵抗綜合征的一部分,對於2型糖尿病發展有一定的預測作用。

發病原因

  導致胰島素抵抗的病因很多,包括遺傳性因素或稱原發性胰島素抵抗如胰島素的結構異常、體內存在胰島素抗體胰島素受體或胰島素受體后的基因突變(如Glut4基因突變、葡萄糖激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等),原發性胰島素抵抗大多數是由於多基因突變所致,並常常是多基因突變協同導致胰島素抵抗。除了上述遺傳因素之外,許多環境因素也參與或導致胰島素抵抗,稱之為繼發性胰島素抵抗,如肥胖(是導致胰島素抵抗最主要的原因,尤其是中心性肥胖;這主要與長期運動量不足和飲食能量攝人過多有關,2型糖尿病患者診斷時80%伴有肥胖)、長期高血糖、高遊離脂肪酸血症、某些藥物如糖皮質激素、某些微量元素缺乏如鉻和釩缺乏、妊娠和體內胰島素拮抗激素增多等。   腫瘤壞死因子a(TNF-a)增多。TNF-a活性增強可以促進脂肪分解引起血漿FFA水平增高,抑制肌肉組織胰島素受體的酪氨酸激酶的活性,抑制IRS-1的磷酸化和Glut4的表達,從而導致胰島素抵抗和高胰島素血症。近年來尚發現脂肪細胞能分泌抵抗素( resistin ),抵抗素可降低胰島素刺激后的葡萄糖攝取,中和抵抗素后組織攝取葡萄糖回升。其他如瘦素抵抗和脂聯素水平的降低或活性減弱也與胰島素抵抗有關。骨骼肌細胞內甘油三酯(TG)含量增多也被認為是胰島素抵抗的原因之一,B細胞內TG積聚過多可造成其功能減退。[1]

檢測方法

  1.正常血糖胰島素鉗夾技術   正常血糖胰島素鉗夾技術(EICT),是目前公認的檢測胰島素抵抗的方法,並被認為是評價其他檢測胰島素抵抗方法的金標準。本方法是測定組織對外源性胰島素敏感性的方法,快速連續胰島素灌注使血漿胰島素濃度迅速升高並維持在一定水平,改變葡萄糖灌注率而使血糖穩定在基線水平。在這種水平下可通過抑制肝糖輸出和內源性胰島素分泌,即阻斷內源性葡萄糖一胰島素反饋,這時葡萄糖灌注率等於外源性胰島素介導的機體葡萄糖代謝率。具體方法為:空腹12h,抽血測基礎血糖、胰島素的值,靜滴胰島素1. 5mU·kg-1·min-1,l0min,使血胰島素水平維持在100mU/ L,保持此速率不變,然後靜滴2%的葡萄糖(2mg ·kg-1·min-1'),每隔5 min 監測血糖一次,並用Harvard泵調整葡萄糖的輸注速率(glucose infusion rate; GIR),以外源性胰島素鉗制血糖于正常水平(5. 2±0.1mmol/L),持續60min。血胰島素濃度在50mU/L,以上能抑制90%肝臟內源性葡萄糖生成,因此鉗夾試驗中當達到高胰島素穩態時外源性葡萄糖輸注率(GIR)等於外周組織的葡萄糖利用率(M值),此時GIR可作為評價機體胰島素敏感性的指標,這就是胰島素敏感性指標,應用較普通。   2.胰島素抑制試驗   胰島素抑制試驗(insulin suppression test; IST)由Shen等在1970年首先提出,方法是給受試者靜脈注XX普蔡洛爾5mg,5min後用輸液泵恆定輸注由普蔡洛爾、腎上腺素、葡萄糖和胰島素組成的混合液,以抑制肝糖輸出和內源性胰島素分泌。在這種穩定狀態下,血漿葡萄糖濃度直接反映組織對外源性胰島素的敏感性。1977年Harano等對IST進行改良,提出用生長抑素代替普萘洛爾和腎上腺素,理由是普萘洛爾和腎上腺素可引起受試者心率減慢、血壓升高和血液重新分佈副作用,且腎上腺素可使脂肪分解,對胰高血糖素生長激素分泌抑制並不充分;而生長抑素能充分抑製糖原分解,抑制胰島素、胰高血糖素和生長激素的分泌,對脂肪代謝沒有直接影響,不引起心血管反應。故用生長抑素更為安全、可靠,IST是一種簡單易行的方法,但是結果不如鉗夾法精確。   3.微小模型法   微小模型技術(MMT)是利用電腦模擬機體血糖與胰島素動力代謝的關係,而同步計算出表示胰島素抵抗程度的胰島素敏感性指數(ISI)和不依賴胰島素作用的葡萄糖自身代謝效能(SG)。但不是口服葡萄糖,而是靜脈注XX一個劑量的葡萄糖。接著頻繁地檢查血糖和血胰島素約30個樣品,故稱為頻繁采血的靜脈葡萄糖耐量試驗。根據葡萄糖和胰島素的動力學關係(血濃度曲線)求得ISI。如果受試者β細胞功能過低,則需在注XX葡萄糖前注XX1次D860或胰島素。否則胰島素曲線太低,計算將出現誤差。具體方法為早晨空腹作試驗(禁食l0h后)。先平卧休息30min,左右肘腕部各保留一個靜脈通道,一側用於給葡萄糖,另一側用作采血樣。注XX葡萄糖按0.3g/kg計算,對β細胞功能反映較差者在給葡萄糖20min后注XX0. 3g甲苯磺丁脲鈉,對完全無β細胞功能者注XX一劑外源胰島素75mU/kg。采血時間最初3h內共采30個血樣,將各點數據輸人電腦計算出ISI及SG。後來Steil等對微小模型技術進行改良,將采血樣本數減少至12次,並且與標準方法相關性良好,陳家偉(1996)減少為14個。經對照分析認為,減少樣本不明顯影響測定結果,SG是指機體不依賴於胰島素自身對葡萄糖的代謝能力,當SG降低時即葡萄糖的代謝能力明顯降低就會引起臨床意義上的糖耐量異常,甚至引起2型糖尿病的發生。   正常人及非糖尿病高血壓病患者胰島素敏感指數(用以測定胰島素敏感性)、與胰島素對葡萄糖的急性應答之間(0~19min)存在著雙曲線的相關關係,當胰島素敏感性下降時,為了維持血糖濃度的正常,胰島素分泌必需有較大幅度的增長。但是,當β細胞不再能繼續高水平分泌胰島素時 (即β細胞功能受損),伴隨有代償性高胰島素血症的胰島素抵抗將轉變成為葡萄糖耐量減低。因此,在最小模型技術中,第一時相(0~19min)胰島素分泌不僅是整個多樣本靜脈葡萄糖耐量結合試驗中胰島素分泌的一個重要組成部分,且它還可能是一個早期說明胰島β細胞功能障礙的一個指標。   計算公式為:   dG(t)/dt=[Pl+X(t)]G(t)+P1Gb   dX(t)/dt=P3[I(t)-Ib〕-P2 X(t)   G (t), I (t)分別代表各個t時相的葡萄糖、胰島素濃度; X (t)為組織間液胰島素對周圍靶細胞調節作用;Gb、Ib分別為注XX葡萄糖前,即基礎狀態下葡萄糖、胰島素濃度;P1為SG; P3為胰島素對肝臟和周圍靶細胞對葡萄糖代謝調節參數;P3/P2為ISI。   MMT法與鉗夾法相比有一些優點,MMT有了最小模型的軟體就可進行,大大降低了費用;操作簡單,容易掌握,結果重複性好; 在生理的葡萄糖一胰島素(G—Ins)反饋調節狀態下評估IR;不依賴血糖濃度,不需要設定基礎正常血糖值。當然,要精確地估計參數值,取血樣數越多越好,減少樣本的方法肯定不如經典法得出的參數值精確。因此對於小樣本的科研工作,選用經典的MMT結果更為準確,對於大樣本的臨床研究,選用減少血樣的MMT更為合適。   4.葡萄糖耐量試驗同時測胰島素釋放曲線   此類方法的共同優點是與阻斷葡萄糖一胰島素反饋法比,沒有干擾葡萄糖一胰島素反饋的生理機制;與激發葡萄糖一胰島素反饋法中的葡萄糖耐量試驗((OGTT)比較(如MMT),是更符合生理性的實驗,一般生理情況下,葡萄糖是在胃腸道間接和在血液循環中直接作用於胰腺,引起胰島素分泌,而靜脈葡萄糖耐量試驗就沒有了葡萄糖在胃腸道間接引起胰島素分泌的作用;與基礎狀態法比,OGTT的數學模型包含的信息較多。   具體方法為:早晨空腹作常規的四點OGTT。血樣均測血漿葡萄搪及胰島素,葡萄糖曲線及胰島素曲線下面積(AUGG及AUG1)的計算方法相同,見下   AUG=空腹值/2+第1h值+第2h值+第3h值/2   AUGG的單位為mmol/ <(L·h)或mmol/ ( 60min·.L)   AUG1的單位為mU/ ( L·h)或mmol/(60min·.L)   1990年Cederholm等對OG'IT,重新設計出計算ISI的數學公式:   ISI=MCR/logMI=M/MG/logMI   M=75000/120十(G0一G120)*1.15*180*0.19*體重/120   ISI反映的是一定胰島素濃度條件下葡萄糖代謝清除率(MCR); MG和logMI分別為OGTT中0, 30, 60, 120min共四個點葡萄糖濃度的均值和胰島素濃度的對數均值;M表示組織對葡萄糖的攝取;1. 15 * 180是將靜脈全血血糖轉化為血漿水平;0. 19 *體重為血糖池的總容積。這個計算ISI的公式正確地表達了ISI反映機體中胰島素介導的葡萄糖代謝強弱的含義,是一種較準確、簡單易行的胰島素抵抗檢測方法,適合於大樣本的臨床和流行病學研究   5.胰島素糖耐量試驗   胰島素糖耐量試驗(ITT) 1977年由Alford首先提出。方法是:將導管XX手臂靜脈.將手臂放入40%-50%恆溫箱中,使血動脈化,t為0分鐘時,按0. lU/kg快速靜注短效胰島素,t為0, 3, 6, 9, 12, 15, 20, 30分鐘時共9個時間點取血樣測葡萄糖濃度,ISI=0.693/T1/2 (T1/2為3~30min血糖曲線的斜率)在應用中,人們對ITT的可靠性提出疑問,因為試驗中胰島素誘導血糖下降導致胰高糖素兒茶酚胺等分泌對抗調節反應。經研究發現這種對抗調節反應發生在靜注胰島素后15~20min,低血糖症也多發生在20min后。1994年Gelding提出小劑量短時對ITT加以改良,胰島素的量由0. lU/kg改為0. 05U/kg,試驗時間由30min縮短至15min,這樣可避免胰島素誘導血糖下降而導致對抗調節反應帶來的評估胰島素抵抗的偏差。實踐證明小劑量短時的ITT更安全、可靠。總之,I'I'T是一種簡單、可粗略評估胰島素抵抗的方法。   6.胰高血糖素試驗   胰高血糖素試驗(GT)是傳統評估胰島β細胞功能的方法。1995年Castillo設計出用GT評估胰島素抵抗,方法是:按lmg/m2,快速靜注胰高糖素,讓血糖自由升高20min, 20min時用一個類似胰島素泵的裝置(Biostator)持續監測血糖,並按負反饋原理調節輸注短效胰島素30min,以使血糖控制在基本水平,通過比較血糖下降和進人循環血中胰島素總量得出ISI.這是一種較準確的方法,但需Biostator裝置,費用較高。   7.持續輸注葡萄糖模型分析法   持續輸注葡萄糖模型分析法(CIGMA)由Hosker在1985年根據以往的葡萄糖和胰島素代謝動力學資料設計出評估胰島素抵抗的電腦模型圖。此技術的方法是:葡萄糖按每分鐘5mg/kg的量持續固定輸注60min,分別在50, 55, 60min共三次取血測葡萄糖和胰島素濃度,三次的平均濃度作為獲得的血漿葡萄糖和胰島素濃度。再根據獲得的濃度,從CIGMA電腦模型圖中查出胰島素抵抗值。這種方法雖較簡單,但只能粗略地評估胰島素抵抗。   8.空腹胰島素   空腹胰島素是反映人群胰島素抵抗的一個較好的指標。在血糖水平正常或升高的人群中,空腹胰島素水平增高表明胰島素抵抗的存在。但在糖尿病患者中空腹胰島素與鉗夾技術相關係數比正常人的低。這是因為作為目前公認「金標準」的鉗夾技術所測到的全身葡萄糖攝取僅僅反映了胰島素在外周組織中的作用,而胰島素水平則受胰島家抵抗和胰島素分泌共同決定。β細胞對外周組織胰島素抵抗的反應是分泌大量的胰島素來維持血糖在正常範圍內,當胰腺過度分泌胰島素能力下降時便發生糖耐量異常,因此,在2型糖尿病患者胰島素分泌缺陷和胰島素作用缺陷共存。即使這些患者呈顯著的胰島素抵抗狀態,由於胰島素的功能障礙而使得它們的胰島素水平不高。儘管如此,研究一致表明,2型糖尿病患者的空腹胰島素水平與鉗夾技術有相當好的顯著性相關。經典的胰島素RIA法測定的是胰島素、胰島素原及其中間代謝產物的總水平而不是真胰島素水平,所以,得出的結果難免有誤差,有條件應該測定血漿真胰島素水平避免誤差。   總之,檢測胰島素抵抗的方法眾多,一個理想的檢測胰島素抵抗方法應符合下列標準:①結果準確、精確;②安全、對人體損害;③操作簡單、不費時、費用低;④不依賴血糖濃度;⑤在胰島素作用的生理範圍內反映胰島素敏感性;⑥不被葡萄糖效應混淆。目前,還沒有一種方法完全符合上述標準的理想指標。[2]

疾病防治

  一般原發性或遺傳性胰島素抵抗尚無行之有效的治療方法,但對一些具有發生胰島素抵抗的高危人群如有糖尿病家族史的一級親屬、有高血壓、高血脂家族史和出生時低體重兒或存在宮內營養不良史的人群,尤應注意在其後天生命過程中避免肥胖,以盡可能預防胰島素抵抗的發生。對已表現為胰島素抵抗的人群,應根據不同的人群採取不同的方法減輕導致或加重胰島素抵抗的因素,同時對個體所具有的代謝綜合征不同組分進行個體化治療。   一、加強運動,控制飲食,   肥胖者者強調合理的飲食計劃,降低體重。同時進行長期科學有規律的運動,使體重降低。   二、理想控制血糖   胰島素抵抗導致高血搪,長期高血糖通過其「糖毒性」進一步加重組織如肌肉、脂肪和肝臟組織的胰島素抵抗狀態。因此,臨床工作中,針對2型糖尿病患者的高血糖如通過合理的降血糖治療,使血糖獲得持續良好的控制均有助於減輕胰島素抵抗。近年不少臨床研究報告對一些新診斷的血糖顯著升高或口服抗糖尿病藥物繼發失效的2型精尿病患者,採用胰島素強化治療之後,穩定血糖控制,短期內可使胰島素抵抗明顯改善,從而有助於其今後血搪的控制。   三、合理選擇抗糖尿病藥物   對輕、中度肥胖或超重的2型糖尿病患者(多以胰島素抵抗為主),應首選抗高血壓藥物(如噻唑烷二酮衍生物或稱胰島素增敏劑——羅格列酮吡格列酮雙胍類藥物或葡萄搪昔酶抑製劑——拜糖平),另外,應用磺脲類藥物或胰島素治療的2型精尿病,如血搪控制不理想,可根據具體情況聯合上述抗高血糖藥物,能起到協同降血糖作用。   四、噻唑烷二酮衍生物(TZD)對胰島素抵抗的治療   目前已有充分的實驗室和臨床證據證實噻唑烷二酮藥物是強效的胰島素增敏劑。與安慰劑比較,TZD如羅格列酮可使2型糖尿病胰島素抵抗減輕33%(提高HOMA-IR指數評價),肌肉葡萄糖攝取率增加38%(高胰島素-正常葡萄糖鉗夾試驗評價),全身葡萄糖攝取率增加44%。在聯合治療中,二甲雙胍磺酰脲類藥物聯合羅格列酮后,胰島素抵抗分別減輕了21%和32%,而且其持續時間至少達24個月或更久。   五、個體化選擇降血壓藥物   許多高血壓患者常伴有胰島素抵抗,利尿劑β受體阻滯劑可能加重胰島素抵抗,對糖代謝有不良影響,避免長期大劑量應用。離子拮抗劑對糖代謝無不良影響;α受體阻滯劑血管緊張素轉換酶抑製劑血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑在降血壓同時輕度改善胰島素抵抗,可能在一定程度上降低高血壓患者發生糖尿病的危險。   六、糾正脂代謝紊亂   脂代謝紊亂如高甘油三酯和高遊離脂肪酸血症等與胰島素抵抗密切相關,高甘油三酯血症和高遊離脂肪酸血症進一步加重胰島素抵抗。應用調脂藥物改善脂代謝可以減輕胰島素抵抗。噻唑烷二酮衍生物如羅格列酮改善胰島素抵抗部分與其降低血遊離脂肪酸有關。   七、補充微量元素   微量元素如鉻和釩的缺乏,可能與胰島素抵抗有關,飲食適當補充三價鉻離子和微量元素釩有利於胰島素抵抗的減輕。[3]