藥物動力學

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藥物動力學是一門較年青的新興藥學數學間的邊緣科學,是近20年來才獲得的迅速發展的藥學新領域。

簡介

  藥物動力學(pharmacokinetics)亦稱葯動學,系應用動力學(kinetics)原理與數學模式,定量地描述與概括藥物通過各種途徑(如靜脈注XX,靜脈滴注口服給葯等)XX體內吸收(Absorption)、分佈(Distribution)、代謝(Metabolism)和排泄(Elimination),即吸收、分佈、代謝、排泄(ADME)過程的「量-時」變化或「血葯濃度-時」變化的動態規律的一門科學。藥物動力學研究各種體液組織排泄物中藥物的代謝產物水平時間關係的過程,並研究為提出解釋這些數據的模型所需要的數學關係式。藥物動力學已成為生物藥劑學、藥理學毒理學等學科的最主要和最密切的基礎,推動著這些學科的蓬勃發展。它還與基礎學科如數學、化學動力學、分析化學也有著緊密的聯繫。從它發展較快的近20年來,其研究成果已經對指導新葯設計、優選給藥方案、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒、低副作用的藥劑,發揮了重要作用。   目前國內對Pharmacokinetics一詞的翻譯方法頗亂,除稱為「藥物動力學」、「葯動學」之外,尚有稱作「藥物代謝動力學」、「葯代動力學」等名稱。總之,該名稱的譯法暫未統一,這些譯語往往是來自同一概念,指的是同一門學科,請讀者不要誤解。特別是採用「藥物代謝動力學」以及「藥物動力學」的作者,他們在該詞中指的「代謝(Metabolism)概念是廣義性的,包括了藥物在體內的吸收、分佈、代謝、排泄(ADME)的整個過程。但考慮到國外在Pharmacokinetics領域中,Mitabolism一詞多半都是狹意的概念,仍然僅指生物轉化而言,況且在Pharmacokinetics領域中確實存在著「Pharmacokinetics of metabolism(代謝,即生物轉化的動力學)」這一部分內容,而這部分內容顯然不能代表整個Pharmacokinetics。著名的藥物動力學創建人之一J.G.Wanger有一個很好的說明,他指出,Pharmacokinetics一詞,是指將動力學(kinetics)的原理用於pharmakon,而pharmakon一詞源出於希臘文意指藥物和毒物。在日本國內,一概把此詞譯作「葯動力學」。鑒於此,我們採用了「藥物動力學」作為pharmacookinetics的中譯名。

臨床意義

  藥物動力學近年來的發展和應用,日益證明了它在藥學領域中所占的特殊重要地位。   首先,藥物動力學作為一門用數學分析手段來處理藥物在體內的動態過程的科學,具有重大的理論價值,是「數學藥學」的重要組成部分,它的基本分析方法已經滲放到生物藥劑學,臨床藥劑學,藥物治療學,臨床藥理學分子藥理學,生物化學分析化學,藥劑學,藥理學及毒理學等多種科學領域中,已成為這些學科的最主要和最密切的基礎,推動著這些學科的蓬勃發展。   同時,藥物動力學還有著析為廣泛的實用意義,它的發展將對現有的藥物的客觀評價、

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新葯的能動設計、改進藥物劑型、提供高效、速效、長效、低毒副作用的藥劑,特別是對於臨床指導合理用藥,通過藥物動力學特徵的研究,要挾臨床治療所需有效血葯濃度選擇最適劑量,給葯周期負荷劑量的計算,以及連續用藥是否會在體內發生蓄積,設計最優給藥方案等具有重大的實用價值。   總之,藥物動力學已成為一種新的有用的工具,已被廣泛地應用於藥學領域中和各個學科,成為醫藥研究人員和廣大醫藥工作者都需要了解和掌握的學科。聯合國世界衛生組織的一份技術報告中曾強調指出:「對評價藥物療效毒性來說,藥物動力學的研究,不僅在臨床前藥理研究階段,而且在新葯研究的所有階段都很重要。」對我們來說,不僅在臨床前藥理研究階段,而且在新葯研究,無論是現在還是將來,都有著重要的意義。

發展史

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  藥物動力學的發展僅幾十年的歷史,國際上于1972年,由國際衛生科學研究中心(International Center for Advanced Study in Health Sciences)的J.E.Fogar發起在美國馬里蘭洲波茲大國立衛生科學研究所(N.I.H)召開了藥理學與藥物動力學國際會議,在這次具有歷史性意義的會議上,第一次由N.I.H這樣的權威性機構正式確認藥物動力學為一門獨立學科。   早在1913年,Michaelis和Menten就提出了有關動力學方程;1919年,瑞士的Widmark利用數學公式對藥物有動態規律進行了科學分析;1924年Widmark and Tandbery提出了開放式單室模型動力學;1937年。Teorell又提出了雙室模型動力學的假設,並用數學公式詳細描述了雙室模型動力學規律,在「國際藥效學志」(International Archives of pharmacodynamics)上發表的題為「體內投用物質的分佈動力學」的兩篇文章,由於數學公式十分繁雜,這一開創性的工作在當時未得到重視和公認;到了60年代,由於電子電腦的重大發展和分析化學和重大突破(它已使人們能從極少量的生物樣液中定量測出痕量的藥物和化學物質的濃度)以及許多科學家的遠見卓識,使藥物動力學有很大發展;70年代初,藥物動力學才被國際上公認為獨立學科。德、美、日等國的藥學家F.H.Dost,E.Kruger-Jhi-emer,J.G.Wagner,G.Levy,E.Nelson,M.Gibaldi,褂見喜一郎,花野學等著名科學家都為創建本學科作出了很大貢獻,他們在藥物動力學的發展史上佔有特殊地位。   70年代以來,藥物動力學的研究,在理論上,實驗方法上和實踐應用上都有了飛速發展。目前,還有人用概率論的隨機過程論來研究藥物的體內動態過程,「矩」已經成功地用來分析藥物體內各主要過程的「平均駐留時間」,但這種方法嚴格講,已經不依賴於房室模型。   近年來,人們已致力於發展一類生理學上逼真的藥物動力學模型。這種細緻的模型基本上是利用了人或其他動物的已知解剖學與生理學情報以及摻入的生理、解剖及生化測定數據。原則上講,這種細緻的模型在某些方面優於經典的房室模型。從觀念上講,生理學模型精確的表徵了任何器官或組織中藥物濃度的經進過程,所以能更明晰地洞察藥物在體內的分佈狀況;同時,由於生理學模型的諸參數均相當於諸如器官血流量容積等真實的生理解剖學數值,故機體功能的生理或病理改變所引起的藥物配置動力學的變化,有可能通過某些有關參數的變動來預估;最後,這種模型也為採用「動物類比法」提供了可能性,該法為各類動物之間藥物資料的相關關係提供了合理基礎。生理學模形的提出、確證和應用,代表著一個非常卓越的研究領域。Bischoff及Pedrick在這一領域的先導性研究及卓越貢獻是值得稱頌的。從生理學模型和各種細節上說,這種藥物動力學方法可能用來洞察複雜的生理學研究。總之,藥物動力學在過去數年來,國際上開展了大量研究工作,既有精心設計的實驗,也有理論上的探討,取得了很大的成果,特別是70年代中後期,國際上採用電子電腦編程序處理,處理的準確性、精度與速度都大為提高。藥物動力學的原理與方法,如今已經滲透到藥學領域的多種學科之中,越來越顯示出它的重要性。但是,目前藥物動力學的研究,距離完全把握藥物在體內的每個器官的動向,從而任意能動地設計出在體內任何指定部位、指定時間、發揮指定作用的藥物與製劑,還有相當大的距離。在我們面前,很多方面還是有待于不斷認識的未知王國,中國醫藥工作者,近年來儘管亦進行了大量的研究和探討,但是,今後亦應在這一領域中花費更大力氣,吸收國外比較先進的東西,作多方面的實際研究工作和理論探討,以利於醫藥衛生事業的發展。中國科學技術已迎來百花爭艷的春天,每秒數百萬次的大型電腦已研製成功,大面積集成電路已鑒定投產,可以預期電子電腦技術的飛速發展與普及,必將有力地推動中國「藥物動力學」的研究與應用得到蓬勃發展。

研究內容及意義

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  藥物動力學研究的意義在於它在藥學領域里具有廣泛的應用,近年來,藥物動力學的研究在理論上,實驗方法上和應用上都有了飛速的發展,特別是電子電腦的應用,推動了藥物動力學的發展和應用。   1.藥物動力學在新葯研製過程中的指導意義:回顧藥物研究的過程,剖析某些類型藥物的化學結構與藥物體內過程之間的關係,不難看出藥物動力學對於指導藥物設計的重要意義。在研製一種新葯時,常常希望通過結構改造來達到所期待的要求,但是化學結構改變以後,使藥物體內過程亦發生變化。因此,即要弄清療效關係,亦必須掌握藥物的理化性質與藥物內過程之間的關係,藥物動力學的原理與方法方法廣泛的用於新葯的研製過程。在設計新的化合物時,參考藥物動力學參數,分析藥物結構對參數的影響,發現什麼基因會改變藥物的吸收和處置的動力學過程,從中找出規律,再用以指導新化合物設計,就能發揮藥物動力學對新葯設計的指導作用。藥物結構的改變可以大大改變藥物的動力學性質,巴比妥類藥物就是一個典型的例子,較小結構變化,即可顯著地改變藥物的處置過程。因此,合成一系列具有不同作用特點和不同動力學參數化合物,就或找到幾個臨床所需要的藥物。   對於藥物的動力學研究,不僅可求得這些藥物的動力學參數,便於進行定量的比較,而且對於由於化學結構的變化所引起體內過程改變的影響可做出分析和討論。   我們知道,藥物的化學結構決定著藥物的理化性質,不同結構的藥物,其脂溶性水溶性酸鹼性、解離度,受酶催化的生化學反應的難易程度都不同。因此,在新葯設計中,不論是製備同型物還是前體藥物,通過化學結構的改造,改變了化合物的理化性質,都可以使藥物的動力學性質發生改變:如改變藥物的脂溶性或水溶性,就可以改變藥物的吸收速率和吸收量,肝髒的首過效應,以及藥物的生物利用度;改變藥物的選擇性,就可以改變藥物在組織中的分佈、結合、活化或失活;改變藥物在體內的時間過程,就可以改變藥物的消除,及排泄或代泄速率。從藥物動力學角度來說,新葯設計的目的,就是通過藥物化學結構改造,設計出使體內過程符合臨床需要的藥物,以滿足臨床治療的要求。   2.藥物動力學在中草藥有效成份研究中的意義:中草藥有效成份的藥物動力學研究,是對祖國醫藥學發掘、整理、提高的一個嶄新課題,它面廣量大,具有重大的理論和實用意義。近年來中國中草藥研究工作取得了很大發展,如水飛薊種子提取的西利賓的藥物動力學研究。西利賓(Silybin)系水薊素(Silymairin為中草藥水飛薊種子提取的總黃酮)中的主要成份。水飛薊素已應用於臨床,對慢性遷延性或慢性活動性肝炎療效較好,亦未發現副作用或毒XX。近年來的研究證明,水飛薊素還有明顯降低血清膽固醇及降低肝臟脂質沉積作用。為使臨床用藥方案合理化,並進一步探討其降低脂保肝作用機理,有必要對其葯動力學特性進行研究。經雄性大兔靜脈注XX西利賓100mg/kg動物實驗表明,符合開放式雙室模型特徵。   3.藥物動力學在藥理學研究中的重要地位:我們知道,藥理學(Pharmacology)是研究藥物和生活機體相互作用的一門科學。它一方面研究藥物對機體的作用;另一方面研究機體對藥物的影響。因此藥理學常被分為藥效動力學(Pharmacodynamics)和藥物動力學(Pharmacokinetics)兩大部分。早在40年代後期,Brid就發現,藥物的藥理作用可以用血葯濃度來說明。藥物的藥理作用強度多與作用部位的藥物濃度有關。藥物在血液中的濃度又常反映作用部位的濃度。藥物治療的關鍵就在於使用部位藥物濃度維持在最低有效濃度以上和最低中毒濃度以下。   然而,體內藥物濃度由各種途徑的消除,不會總是保持不變的,而是隨時間變化而變化,最終從體內消除。為反映這種變化,把血葯濃度變化繪成「血葯濃度-時間」曲線。有了這一曲線,通過數學模型的處理,可得到各種動力學參數。從曲線中可以確定藥物濃度的最大值,達到最大值所需的時間,出現有效濃度和維持有效濃度的時間,計算藥物的生物半衰期,反映藥物在體內的吸收、分佈、代泄和排泄特點等。   根據大量實驗研究,得出血葯濃度與藥物作用關係的下述三個觀點:①藥物作用與血葯濃度的關係比劑量關係更密切;②不同個體要達到相同血葯濃度所需劑量有很大差異;③差正常動物對某種藥物和受體部位之間的個體差異很小,血葯濃度相同,在不同動物出現的作用亦相似。例如,速尿利尿作用強度與血葯濃度之間存在著密切關係。靜脈注XX速尿以後,不論是尿流量還是Na+排出量的對數值,都與血葯濃度的對數值存在著良好的線XX係。因此,研究不同時間血葯濃度的變化,在估價葯的治療作用和毒副作用方面具有重要的意義。

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4.藥物動力學對臨床用藥的指導意義:藥物動力學與臨床藥學相結合,產生了臨床藥物動力學(clinical pharmacokinctics),主要是研究實現臨床給藥方案個體化,包括給藥劑量、給葯間隔時間、給葯途徑以及劑型的選擇等方面的內容。是國外臨床藥學研究生及臨床師的培養計劃中必不可少的課程之一。   在臨床給藥方案設計中,藥物劑量的確定,若給藥劑量太小,則無效;劑量太大,則容易引起中毒。究竟多大劑量適宜,需要藥物動力研究,方能作出正確的回答。又如多劑量給葯時,給葯間隔時間的確定,給葯間隔時間長則不能保持體現內有效的血葯濃度;若給葯時間過短,不僅用藥過頻很不方便(特別是注XX給葯),還容易造成體內藥物蓄積中毒。如果根據藥物動力學研究,知道藥物的生物半衰期或平均穩態血葯濃度或最低穩態血葯濃度等參數,則有助於臨床醫師,藥師用動力學方法設計出給葯間隔,負荷劑量,維持劑量等科學的給藥方案,特別是器官病變患者給藥方案設計,通過血葯濃度監測實現給藥方案個體化,象「量體裁衣」一樣,具有重要意義。   藥物動力學的理論和參數對臨床合理用藥的指導作用是多方面的,例如,曾被臨床廣泛應用的三磺片(ST、SD、SM2各0.167g製成0.5g的片劑,和三磺合劑ST、SD、SM2各取3.3%,製成10%的混懸液)。近年來,經藥物動力學研究發現,這三種磺胺聯合應用由於三種藥物的生物半衰期和血漿蛋白結合率相差懸殊,很難保持體內有效血葯濃度。藥物的t1/2短,從體內消除的快,t1/2長,很難保持體內有效血葯濃度。再則三種磺胺血漿蛋白結合率相差很大,聯合應用以後,將發生競爭性結合,結合率大的SM2奪走了血漿蛋白,結合率小的SD,在血液中呈遊離狀態,達到作用部位后,使其作用強度和副作用大大增強,從以上分析可以看出,三種磺胺聯合應用,很難保持有效血葯濃度,因此,結合其生產和應用價值進行重新估價,現已停止使用。   5.藥物動力學在藥劑學、生物藥劑學等學科領域中的重要地位:藥物動力學與藥劑學相結合,產生的生物藥劑學(Biopharmaceutics)是研究藥物及其劑型在體內的吸收、分佈、代謝與排泄過程,闡明藥物的劑型因素生物因素與藥效關係的一門科學。其研究目的在於通過製劑的生物藥學研究所提供的資料,可以正確地評價藥物製劑質量,設計合理的劑型,製劑工藝為臨床合理用藥提供科學依據,保證臨床用藥的安全性的有效性。在長期的臨床用藥工作中,人們常常發現,同一藥物製劑的不同藥廠出品,或同一藥廠同一製劑的不同批號之間,療效相差很大。國外也有類似的報道,1968年澳大利亞生產的苯妥英鈉片劑,病人服用療效一致很好。後來,有人將處方中的輔料CaSO4改為乳糖,其它未變,結果臨床應用時連續發生中毒事件,是什麼原因呢?引起人們特別注意。經藥物動力學研究發現,將處方中的CaSO4改為乳糖以後,壓制的片劑體外釋放和體內吸收都大大提高,使血葯濃度超過了最低中毒濃度,因此發生中毒事件。1964年有報道,治療風濕XX節炎的沷尼松片劑,劑量達到原來的4倍亦不顯效。經研究發現,無效片劑釋放一半所需的時間,即T50為173分鐘;有效片劑釋放一半,即T50為4.3分鐘。但此兩種片劑崩解時限為2.5分鐘。大量事實證明,片劑崩解了,但藥物不一定能夠完全釋放。片劑釋放問題,必然影響藥物的吸收和臨床療效。在過去的藥典中規定,片劑的崩解時限是只要在規定的時間內,能通過10目篩,即崩解到顆粒小於1.6mm即為合格。但是,大多數藥物要以分子狀態才能吸收,那麼,從1.6mm再繼續分散到可以吸收的分子狀態,還要經過漫長的過程,藥典規定的崩解實驗已經無能為力了。因此,近年來,世界各國及中國新藥典對片劑和膠囊劑的部分產品都提出了釋放度的要求,國外部分片劑還提出了生物利用度的要求。實踐證明,「唯有結構決定療效」的概念,現在看來,已經不完全正確了。因此,如何評價藥物的療效和製劑質量等重要工作,僅僅依靠原有的經驗,顯然是不夠的,必然聯繫藥物動力學的原理與方法,作進一步的研究工作。   70年代中期,藥物動力學應用於藥劑學以來,首先是在生物利用度和長效製劑的設計方面。有關生物利用度的專著和綜述已有不少,美國藥學會雜誌(J Am Pharm Assoc)在1975~1976年間,曾連載10多種藥品的生物利用度專論,其中包括地高辛呋喃坦啶土霉素四環素、苯妥英鈉、沷尼松、氨苄青黴素氫氯噻嗪、氫沷尼松、葯霉素、華法令保泰松磺胺異惡唑等。國內近年來也進行了大量工作,如強的松龍片劑與滴丸劑撲熱息痛片劑及四種型的比較,阿期匹林片劑及栓劑、氨茶鹼片劑及栓啶栓劑、苯妥英鈉片劑、核黃素片劑、氫氯噻嗪片劑、SMZ片劑等。生物利用度研究中,按給葯次數,有單次給葯和多次給葯多種;按被測體液分,常用血葯濃度與尿葯濃度法兩種。者需要依據藥物動力學的原理對實驗作合理設計,並對結果進行統計學處理。   應用藥物動力學原理設計長效製劑的綜述亦不少。藥劑學中亦有收載。根據釋葯速度的不同、Weuing等將長效製劑分為四種類型:1型:只有一級速度的緩釋部分,而無速釋成分的製劑;2型:只有零級速度緩釋部分,而無速釋成分的製劑;3型:含有零級速度緩釋部分,同時含有速釋成分的製劑;4:含有一級緩釋部分,同時含有速度成分的製劑。以上各類長效製劑者有各自的血葯濃度與時間的關係式,均為應用藥物動力學的方法設計的典型例子。   Chandrasekaran等最近應用藥物動力學原理設計控制系統的基本原理及典型例子的綜述,詳細地敘述了口服控制傳遞系統、東莨菪鹼透皮治療系統及介紹了微型滲透泵了基本設計參數和工藝。前體藥物(Pro-drug)有時可使藥物長效化,利用藥物動力學原理對此加以探討的例子亦有報導。   綜上所述,藥物動力學已成為一種新的有用的工具,它在藥學領域里具有廣泛的應用。醫學上一些重大課題,如癌症冠心病高血壓等迄今尚未找到的療效卓越的新葯。因而,尋找新葯的方式,正在逐漸從經驗轉向更為合理的形式。例如,通過生物化學、生物物理學、酶學、藥物動力學、統計學以及各種光譜技術以發展或設計新葯、新製劑、新劑型。近年來,很重視化學結構與生物活性間的定量關係的推導,從而設計更為優越的藥物。這類方法中,Hansch方程式的應用正日漸增多,但還有許多問題尚未解決,如代謝產物產生的毒性,藥物與血漿或組織內蛋白相結合而失去效用,以及藥物的立體因素等問題。量子化學的應用尚在初始階段,尚未能滿意地解決結構與活性間的關係。應用數、理化最新技術和藥物動力學方法,將為新葯研究開闢新的途徑。從而創製新葯、好葯、征服各種頑症、絕症,開創中國醫藥衛生事業的新局面。

藥物動力學相關機制

  藥物動力學研究藥物對機體的作用。口服、注XX或經皮膚吸收藥物后,絕大多數藥物XX血循環遍布全身並與靶器官相互作用。然而,藥物本身的性質或給葯途徑決定了該葯只作用於機體某一特定部位(如抗酸葯只作用於胃),與靶器官的相互作用可產生人們所期望的藥效,而與其他細胞、組織或器官的相互作用可能出現不良反應。   - 藥物作用的選擇性   某些藥物相對無選擇性,它們可作用於許多不同的組織或器官。如阿托品在鬆弛胃腸平滑肌的同時可鬆弛眼肌呼吸道並減少汗液消化腺分泌。另外一些藥物具很高選擇性並主要作用於某一單一器官和系統。例如,洋地黃是一種用於治療心臟病的藥物,它的主要作用是增加心髒的有效輸出量。睡眠輔助葯的靶器官是腦的神經細胞非類固醇抗炎葯阿司匹林和布洛芬主要作用於炎症存在的部位。   - 受體   許多藥物是通過和細胞表面細胞膜)的受體結合而發揮作用。大多數細胞膜都有受體,通過它一些化學物質如藥物、激素可影響細胞的活性。受體具有特殊的結構,通過像鑰匙和鎖的關係和藥物結合。藥物的選擇性也可以解釋為對受體的選擇性。一些藥物只能和一種受體結合,另一些藥物可以和體內多種受體結合。   受體並非因藥物而產生,體內本身存在受體,藥物僅僅是和它結合。例如,嗎啡及其相關的鎮痛葯是和腦內內啡肽受體結合(內啡肽是體內產生的一種化學物質,可以改變感受器的反應性)。   激動劑可以激活受體,觸發一系列反應,或是增加細胞功能或是降低其功能。例如,氯化氨甲酰膽鹼激活呼吸道膽鹼受體,產生支氣管收縮,使氣道狹窄;另一激動劑舒喘靈可以和呼吸道腎上腺素受體結合,使支氣管平滑肌鬆弛,支氣管擴張。   拮抗劑可阻止激動劑和受體的結合,阻斷或減低體內存在的一些激動劑(如神經遞質)對細胞功能的影響。例如,膽鹼受體阻斷劑丙基阿托品可阻斷膽鹼能神經遞質乙酰膽鹼的收縮支氣管作用。   激動劑和阻斷劑均可用於治療支氣管哮喘,腎上腺素受體激動劑舒喘靈可以鬆弛支氣管平滑肌,它和膽鹼受體阻斷劑異丙基阿托品合用,可抑制乙酰膽鹼的縮支氣管作用而用於治療哮喘。   廣泛應用於臨床的一類阻斷劑是β-受體阻斷劑,例如普萘洛爾。這類阻斷劑可阻斷或減少腎上腺素或去甲腎上腺素心血管系統的激動效應,可用於高血壓、心絞痛心律失常。體內激動劑的濃度越高,阻斷劑的效果愈好。阻斷作用猶如高速公路上的路障,當高峰期車流量大時,阻塞的車輛就越多。同樣,β-受體阻斷劑對正常心功能影響較小,但可保護由於緊張等原因引起的激素過多對心髒的損害。   - 酶   除了受體外,藥物作用的另一靶部位是酶,這些酶可以幫助轉運一些重要的化學物質,調節化學反應的速度及其他功能。藥物對受體的作用可分為激動劑和阻斷劑,對酶的作用同樣也可分為激動劑或抑製劑。如洛伐他丁(lovastatin)可以抑制HMG-CoA還原酶,而此酶是膽固醇代謝的關鍵酶,因而可用來治療高脂血症。   藥物和受體、酶之間的作用絕大多數是可逆的,當藥物消除后受體或酶的功能恢復正常。有時作用是不可逆的,如奧美拉唑(omeprazole),一種能抑制胃酸分泌酶的葯,在體內產生新的酶之前,藥物的作用始終存在。   - 親和力和內在活性   和藥物作用相關的兩個重要特性是親和力和內在活性。親和力是指藥物和其靶部位(受體或酶)的結合能力,而內在活性是指藥物和受體結合后產生藥理效應的能力。激動劑能和受體有效地結合(具有親和力),結合后藥物-受體複合物對靶系統能產生效應(具有內在活性)。相反,阻斷劑可以和受體有效結合(具有親和力)但無內在活性,但可阻斷激動劑和其受體的結合。   - 效能和效價   效價即效價強度,是指藥物達到一定效應時所需的劑量(通常以毫克計),如鎮痛作用或降壓作用等。例如:B葯5mg鎮痛作用和A葯10mg鎮痛作用相同,則B藥效價是A葯的兩倍。效價強度越大並不能說明該葯優於其他葯。臨床應用時要考慮諸多因素,如副作用、毒性、作用持續時間及價格等。   效能是指藥物產生最大效應的能力。例如,利尿葯速尿可比氫氯噻嗪消除較多的鈉鹽和水,則速尿的效能大。和效價一樣,效能也僅僅是臨床針對個體用藥所考慮的一個因素。   - 耐受性   反覆或持續用某種藥物可導致耐受性,藥物效應降低,耐受性是機體對藥物持續存在的適應性。產生耐受性有兩種機制:(1)藥物代謝加速,絕大多數是由於肝葯酶活性增加;(2)受體數目減少或對藥物的親和力降低。耐受性是指個體對抗生素抗病毒藥抗癌藥化療葯的不敏感性。產生耐受性后,可考慮增加藥物劑量或改用其他替代葯。   - 藥物的設計與開發   藥物是通過試驗或在動物及人體觀察中發現的。新葯的開發是根據疾病引起的生化或分子的改變而設計,能特異性地阻斷或修復這些異常情況的化合物。一個新的化合物設計確定后,還要經過許多次修改以達到最佳的效果,比如還要考慮藥物的選擇性、效價、親和力、效能以及在體內的吸收性、穩定性等。理想的藥物是能口服,可以很好地從胃腸道吸收(以便於服藥),在體內穩定,一日一次服藥足以達到有效濃度,藥物要對靶部位有較高的選擇性,而幾乎無副作用。此外,藥物的效價和效能要高,小劑量就要有效。   任何一個藥物都不是絕對有效和完全無毒的,因此,在臨床用藥時要平衡各葯的優缺點,然而,有時在治療輕微疼痛失眠咳嗽傷風感冒時,人們常常用非處方葯,此時沒有醫生的指導,應該仔細閱讀說明書並遵照說明用藥。

臨床給藥方案和設計

  (一)概述 80年代醫藥事來飛速發展,臨床應用的藥物品種越來越多,據統計,目前國際上現有原料藥品約4500余種,並且每年平均增加20~30種。   藥物品種日益增加,臨床濫用或不合理用藥亦日益增多,醫藥開支日益XX,但臨床藥物治療水平在某些方面並沒有隨著藥品品種的增加而有較大提高,由於濫用或不合理用藥,臨床不斷出現嚴重的醫療事故或引起葯源性疾病。   據報導,美國市售藥物製劑五十余種左右,經調查發現約有90%屬濫用。例如,普通傷風感冒,一開始就使用抗生素就是濫用,因為一則無效,且易產生抗藥性;還易引起體內菌群平衡失調,美國FDA成立專門機構,嚴格控制濫用抗生素。   50年代,德國應用機錫膠囊劑抗感染,結果造成217人中毒102人死亡。   1956年,在西歐市售新葯反應停(Thalidomide)治療妊娠反應,造成8000多畸形胎兒誕生,引起震驚世界的悲慘後果。   1968年有篇報道,澳大利亞生產的苯妥英鈉片劑,病人服用療效一直很好。後來有人將輔料CaSO4改為乳糖,其它未變,臨床應用相同劑量,結果連續發生嚴重中毒事件。後來經生物利用度研究發現,這兩種片劑雖然劑量相同,但由於輔料改變引起生物利用度較大變化,使血葯濃度發生較大變化導致醫療事故。   還有些藥物,治療劑量與中毒量之間相差很小,每個人對其耐受性和體內消除速率又有很大差異,臨床用藥稍有不慎則容易產生中毒,甚至死亡。   臨床藥學是為病人治療和合理用藥之間架設的橋樑,是藥理學與藥劑學的臨床應用,包括病人在用藥治療過程中的臨護,使藥物發揮有利的一面,盡量減少不利的一面。隨著醫藥衛生事業的飛速發展,藥師必須面向臨床,必須對制定給藥方案的有關知識有較深入的了解,才能在協助醫師合理用藥方面做出較大貢獻。藥學教育的根本任務是培養藥師,從脫離患者的藥學、轉向為患者服務的藥學,這是無需討論的當務之急。   1.臨床藥物動力學與藥師的基本任務   藥物動力學(Pharmacokinetics)與臨床藥學(Clinical Pharmacy)相結合,產生了臨床藥物動力學(Clinical Pharmacokinetics),是對每一個患者都能提供安全、有效的治療方案,包括給葯途徑、用藥劑型、用法、用量、給葯間隔等,實行給藥方案個體化;可以重新審查給葯計劃;對不良反應做出定量的解釋;對正在進行的血液,腹膜透析患者出現不良反應有助於按計劃暫時中止給葯及做必要的緊急解毒措施等。   作為臨床藥師的最基本任務是實現給藥方案個體化,進行血葯濃度監測的實驗設計;數據的統計學處理;受試藥劑的製備;廣泛收集藥學情報;應用臨床藥學動力學等方面的知識為臨床醫師提供科學給藥方案,做到給藥劑量個體化,進一步提高藥物的療效,減少藥物的不良反應。   2.給藥方案個體化與血濃度監測:   (1)給藥方案個體化:目前藥理學和治療學教科書中推薦的藥物劑量,大都是平均劑量,就如服裝店里所賣成衣的尺碼一樣。但是,成衣尺碼還有不同長短和肥瘦可供顧客選用,而教科書中的劑量,卻都是固定的一個。事實上,只有少數安全、低毒的藥物按照既定的平均劑量給葯,能使用藥者獲得滿意的療效。但多數藥物並非如此。給予同一劑量后,往往只有一部分病人療效滿意,另外一些病人,或因劑量不足療效不佳,或因藥量過大出現不良反應。有時由於病人體內器官病變,影響到藥物在體內的正常吸收、分佈、代謝和排泄等動力學變化,即使應用常規劑量,有時或無效或產生中毒,血葯濃度監測是幫助實現給藥方案個體化的重要手段之一,給藥方案個體化則是提高臨床療效的一個重要保證。   (2)血葯濃度監測:從醫生處方到藥物發揮治療作用或產生不良反應要經過藥劑過程(Pharmaceutical Process)、藥物動力學過程(Pharmacdynamic Process)和治療作用過程(Therapeutic Process)等三個過程,因此對藥物治療進行的監測應該包括對上述過程的全面監測。   通過治療藥物血葯濃度監測,對患者的疾病,所用藥物的性質,個體對藥物的反應等方面充分了解,借助於特定時間的血葯濃度,利用臨床藥學動力學的原則和公式為病人設計體體化的給藥方案,聯繫臨床實際,不斷提高臨床用藥水平。   3.血葯濃度監測在給藥方案個體化中的地位   藥理作用強度與劑量在一定範圍內密切相關,這是藥物學的一條基本規律,是針對群體的平均情況而言。當討論臨床具體病人的處方劑量與所得藥效強度之間的關係時,則需考慮下面六個問題:①醫生雖然開了處方,但病人是否按醫囑中的給藥方案用藥?②是否由於使用不同廠家和不同批號的主品、因製劑生物利用度不同而影響療效?③雖然按處方醫囑用藥,生物利用度亦保持一致,但有無可能由於個體病人的藥物動力學特點存在個體差異,造成血葯濃度的個體差異,從而影響療效?④雖已按醫師的願望調整並建立了一定的血葯濃度,但後者能否反映作用部位的藥物濃度?⑤即使控制了作用部位的藥物濃度是否一定能保證滿意的療效?⑥顯然還要考慮由於其他藥物存在而出現協同或拮抗作用的可能性。   以上六個環節都可能使處方劑量與藥效強度之間喪失相關性。只有對這六個環節都有了透徹的了解,才能明確血葯濃度監測在給藥方案個體化中的地位。   4.需要血葯濃度監測的情況   在藥物濃度一效應關係已經確立的前提下,下列情況需要血葯濃度監測:①安全範圍較窄的藥物,其有效濃度和中毒濃度比較接近,如地高辛、鋰鹽、茶鹼等。②米氏動力學過程的藥物,在治療劑量範圍內已呈現零級過程,機體對藥物的消除功能已達飽和狀態,隨劑量增加,血葯濃度不成比例地猛增,伴以消除t1/2明顯延長,如阿斯匹林、水楊酸鹽、苯妥英鈉、普萘洛爾等。③為了確定新葯的群體給藥方案,進行臨床藥物動力學研究。④藥物動力學的個體差異很大,特別是由於遺傳性造成藥物代謝速率明顯差異的情況,如普魯卡因胺的乙酰代謝。⑤中毒癥狀容易和疾病本身相混淆的藥物,如用地高辛控制心律失常時,藥物過量也可以引起心律失常。⑥常規劑量也可以引起心律失常。常規劑量下沒有看到療效,測定血葯濃度有助於分析療效不佳的原因(製劑質量有問題,藥物消除太快……)。⑦常規劑量下出現毒XX。⑧藥物的消除器官功能受損(如腎功能較差的病人應用氨基糖甙類抗生素;肝功能損害病人應用利多卡因等)。⑨懷疑由於合併用藥而出現的異常反應。⑩診斷的處理過理中毒。   (二)t1/2與給藥方案設計   生物半衰期的變動對於每一種具體藥物來說,其t1/2並不是一個絕對數值,文獻報導t1/2數值是正常情況下的平均值,個體有時會有較大差異,多種因素可引起t1/2變動。   1.劑量效應:藥物在體內的主動轉運、代謝和分佈等過程均與藥量有關,劑量增加,可能使其中一個或幾個過程達到飽和,t1/2將延長,如非線性的藥物t1/2隨劑量增加而延長。   2.尿液的pH的影響 從尿中排泄的藥物以腎小球濾過,離子型藥物從腎小管排泄,非離子型藥物被重吸收,重吸收過程受尿液pH影響,如果藥物被重吸收,則一方面延長t1/2,另一方面增加藥物在體內的再循環。如偽麻黃鹼在尿液pH為5.3時,t1/2為5.0h,pH為8.0時,t1/2為13.0h。   3.個體差異 文獻報導的藥物t1/2為正常人的平均值,個體間存在差。Beckett在四個受試者中分別口服右旋苯丙胺15mg的溶液劑,測定體內t1/2分別為4.32h;4.75h;4.93h和5.3h。Kruger-Thiemer報道,磺胺類藥物的t1/2個體差異可達2倍左右。   個體差異主要為遺傳因素影響,但服用藥物進的內環境如飲水量,食物性質及機體活動情況亦有影響。   4.年齡的影響 年齡不同,t1/2亦不同,特別是新生兒早產兒老年人,臨床用藥應特別注意。   5.藥物相互作用某些藥物合併應用時,能增加或降低其它藥物的代謝或排泄,使t1/2減小或延長。   例如:雙香豆素甲苯磺丁脲合併服用,可使用甲苯磺丁脲的t1/2從4.9h延長到17.5h,血葯濃度增加,使血糖明顯下降。   保泰松、丙磺舒、苯海拉明等與其它藥物同時用時,可促進自身在體內的代謝使其t1/2縮短。例如強力霉素t1/2這12—16h,若與苯巴比妥合併服用,可使其t1/2大大縮短。   6.疾病的影響與生理因素的影響。

臨床用藥指導作用

  近年來,在藥物作用的研究中,廣泛開展了藥物動力學的研究,即利用數學模型和公式,對於藥物的吸收、分佈、轉化與消除等過程進行了定量研究。在抗生素的臨床前期藥理研究中也越來越多的採用藥物動力學原理,為抗生素給藥方案的制定和合理應用提供參考數據,使抗生素的應用提高到新水平。因此,藥物動力學已成為臨床工作者日益關心的課題。   根據藥物動力學的原則,可以用數字來描述藥物的體內過程。從血葯濃度通過計算可參得到更多信息,使我們對藥物的藥理特性有更詳盡的了解,並可以進行定量比較,有助於制訂合理的給藥方案,根據機體情況調整給藥方案,預測毒性的發生等。但也應看到,由於人體的複雜性,無論通過如何細緻複雜的計算方法,藥物動力學研究只能得出一個大致的估計;在此基礎上如能輔以細緻的臨床觀察和其他測試方法,則可使些項研究更好地為臨床服務,最大限度地發揮藥物治療效果,並促進合理用藥。

隔室模型的研究

  藥物的體內過程一般包括吸收、分佈、代謝(生物轉化)和排泄過程。為了定量地研究藥物在上述過程中的變化情況,用數學方法模擬藥物體內過程而建立起來的數學模型,稱為藥物動力學模型。   藥物在體內的轉運可看成是藥物在隔室間的轉運,這種理論稱為隔室模型理論。   隔室的概念比較抽象,無生理學和解剖學的意義。但隔室的劃分也不是隨意的,而是根據組織、器官、血液供應多數和藥物分佈轉運速度的快慢而確定的。   1.單隔室模型   即藥物XX體循環后,迅速地分佈于各個組織、器官和體液中,並立即達到分佈上的動態平衡,成為動力學上的所謂「均一」狀態,因而稱為單隔室模型或單室模型。   2.二隔室模型

藥物動力學書籍

二隔室模型是把機體看成藥物分佈速度不同的兩個單元組成的體系,一個單元稱為中央室,另一個單元稱

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