丙硫氧嘧啶

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丙硫氧嘧啶用於治療成人甲狀腺功能亢進,開始劑量一般為每天300mg,視病情輕重介於150~400mg,分次口服,一日最大量600mg。抗甲狀腺藥物。其作用機理是抑制甲狀。常見有頭痛眩暈關節痛唾液腺淋巴結腫大以及胃腸道反應;也有皮疹、葯熱等過敏反應,有的皮疹可發展為剝落性皮炎

基本資料

  藥物名稱:丙硫氧嘧啶   英文名稱:Propylthiouracil

丙硫氧嘧啶

藥物別名丙基硫氧嘧啶   英文別名:Procasil、Propacil、Propycil、Prothiucil、Thyracil、Tiotil   類別西醫藥物

藥理作用

  抑制甲狀腺激素合成:通過抑制甲狀腺過氧化物酶所接到的酪氨酸碘化及偶聯,使氧化碘不能結合到甲狀腺球蛋白上。   抑制外周組織的T4轉化外T3   免疫抑製作用

藥物分析

  方法名稱:丙硫氧嘧啶原料葯—丙硫氧嘧啶的測定—中和滴定法。   應用範圍:該方法採用滴定法測定丙硫氧嘧啶原料葯中丙硫氧嘧啶的含量。   該方法適用於丙硫氧嘧啶原料葯。   方法原理:供試品加氫氧化鈉試液與水溶解,加酚酞指示液,滴加稀醋酸紅色消失,加二苯偕肼指示液,用硝酸汞滴定液滴定至溶液顯淡紫堇色,根據滴定液使用量,計算丙硫氧嘧啶的含量。   試劑:1. 氫氧化鈉試液   2. 稀醋酸   3. 二苯偕肼指示液   4.硝酸汞滴定液(0.05mol/L)   5. 基準氯化鈉   儀器設備:   試樣製備:1. 氫氧化鈉試液   取氫氧化鈉4.3g,加水使溶解成100mL。   2. 稀醋酸   取冰醋酸60mL,加水稀釋至1000mL。   3. 二苯偕肼指示液   取二苯偕肼1g,加乙醇100mL使溶解。   4.硝酸汞滴定液(0.05mol/L)   配製:取硝酸汞17.2g,加水400mL與硝酸5mL溶解后,濾過,再加水適量使成1000mL,搖勻。   標定:取在110℃乾燥至恆重的基準氯化鈉約0.15g,精密稱定,加水100mL使溶解,加二苯偕肼指示液1mL,在劇烈振搖下用本液滴定至顯淡玫瑰紫色。每1mL硝酸汞滴定液(0.05mol/L)相當於5.844mg的氯化鈉。根據本液的消耗量與氯化鈉的取用量,算出本液的濃度,即得。   操作步驟:精密稱取供試品約0.3g,加氫氧化鈉試液5mL與水50mL,必要時加熱使溶解,放冷至室溫,加酚酞指示液2滴,滴加稀醋酸至紅色消失,加二苯偕肼指示液1mL,用硝酸汞滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液顯淡紫堇色。每1mL硝酸汞滴定液(0.05mol/L)相當於17.02mg的C7H10N2OS。   注:「精密稱取」系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。「精密量取」系指量取體積準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。   參考文獻:中華人民共和國藥典,國家藥典委員會編,化學工業出版社,2005年版,一部,p.78。

用法用量

  用於治療成人甲狀腺功能亢進,開始劑量一般為每天300mg,視病情輕重介於150~4

甲狀腺

00mg,分次口服,一日最大量600mg。病情控制后逐漸減量,維持量每天50~150mg,視病情調整;小兒開始劑量每日按體重4mg/kg,分次口服,維持量酌減。   ⑴用藥劑量應個體化,根據病情、治療反應及甲狀腺功能檢查結果隨時調整。   ⑵每日劑量分次口服,間隔時間盡可能平均。   ⑶甲亢手術前7~10天應加用碘化物,以減輕甲狀腺充血,便於手術。   ⑷放XX性碘治療前2~4天應停用抗甲狀腺葯,以減少對放XX性碘攝取的干擾。放XX性碘治療后3~7天可恢復用藥,以促使甲狀腺功能恢復正常。   ⑸如出現甲減癥狀體征,應減量或暫時停葯,並輔以甲狀腺激素製劑。   ⑹如出現粒細胞缺乏或肝炎的癥狀和體征,應停止用藥,並予以支持療法。輕度白細胞減少不必停葯,但應加強觀察,複查血象。   ⑺出現嚴重皮疹或頸淋巴結腫大時應停葯觀察。   ⑻療效觀察及療程:經適量抗甲狀腺藥物治療約2周,癥狀開始好轉,經8~12周后,病情可得到控制。此時應減量,否則會出現甲狀腺功能減退症。減量期可歷時約8周,先減至原用量的2/3,然後減至1/2,如病情穩定,可繼續減至維持量。維持量應根據病情適當增減。療程一般為12~18個月。   達到此階段后,如病情控制良好,所需維持量甚小,甲狀腺腫大減輕,血管雜音減弱或消失,血中甲狀腺自身抗體(甲狀腺XX性抗體、甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體)轉為陰性,則停葯

氨基

后持續緩解的可能性較大,反之則停葯后複發的可能性大,對於后一類患者宜延長抗甲狀腺藥物的療程,或考慮改用甲狀腺手術或放XX性碘治療。

不良反應

皮疹或皮膚瘙癢

  較多見的(發生率約3~5%)為皮疹或皮膚瘙癢,此時需根據情況停葯或減量

皮疹

,並加用抗過敏藥物,待過敏反應消失后再重新由小劑量開始,必要時換一種製劑。

血液系統異常

  嚴重副作用血液系統異常,輕度白細胞減少較多見,嚴重的粒細胞缺乏症較少見,後者可無先兆癥狀即發生,有時可出現發熱、咽痛。再生障礙性貧血也可能發生。因此,在治療過程中,尤其首二月應定期檢查血象。

其他

  其他副作用包括味覺減退噁心嘔吐、上腹部不適、關節痛、頭暈、頭痛、脈

丙硫氧嘧啶

管炎(表現為患部紅、腫、痛)、紅斑狼瘡樣綜合征(表現為發熱、畏寒、全身不適、軟弱無力)。⑷罕見的副作用有肝炎(可發生黃疸、停葯后黃疸可持續至10周始消退)、間質性肺炎(見於用丙硫氧嘧啶,伴咳嗽氣促)、腎炎和累及腎髒的血管炎(較多見於用丙硫氧嘧啶,伴背痛排尿增多或減少、下肢浮腫);其他少見的血液併發症血小板減少、凝血酶原減少或因子7減少。疹,瘙癢,食慾不振,思睡,頭痛。個別白細胞減少,粒細胞缺乏症,應定期檢查血象。

禁忌

  ⑴妊娠哺乳期用藥:甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等可透過胎盤並引起胎兒甲狀腺功能減退及甲狀腺腫大,甚而在分娩時造成難產窒息。另一方面,有明顯甲亢的孕婦如不加以控制,對母親及胎兒皆有不利的影響。   如果抗甲狀腺藥物的劑量較小(每天甲巰咪唑15mg以下或丙硫氧嘧啶150mg以下)則引起胎兒死亡,甲狀腺腫和甲狀腺功能減退的風險並不高,因此對患甲亢的孕婦宜採用最小有效劑量的抗甲狀腺藥物。在判斷孕婦甲亢是否控制時,應考慮正常孕婦的心率偏快,代謝率較高,血清總T4因甲狀腺素結合球蛋白增多而偏高這些因素。   甲亢孕婦在妊娠後期,病情可減輕,此時可減少抗甲狀腺藥物的用量。部分病人于分娩前2~3周可停葯。分娩后不久甲亢的病情可重新明顯起來。⑵甲巰咪唑和丙硫氧嘧啶可由乳汁分泌,乳母服用較大劑量抗甲狀腺藥物時,可能引起嬰兒甲狀腺功能減退,故不宜哺乳。   ⑶小兒和老年人用藥:小兒用藥應根據病情調節用量,甲亢控制后及時減量。

血小板

用藥過程中應加用甲狀腺片,避免出現甲狀腺功能減退。老年人尤其腎功能減退者,用藥量應減少。如發生甲減,應及時減量或加用甲狀腺片。   ⑷下列情況座慎用:①外周血白細胞數偏低;②對硫脲類藥物過敏;③肝功能異常。孕婦及哺乳婦女慎用.結節性甲狀腺腫合併甲狀腺機能亢進甲狀腺癌患者忌用

相互作用

  ⑴硫脲類抗甲狀腺藥物之間存在交叉過敏反應。   ⑵與抗凝葯合用,可增強抗凝作用.   ⑶高碘食物或藥物的攝人可使甲亢病情加重,使抗甲狀腺葯需要量增加或用藥時間延長。丙硫氧嘧啶片⑴50mg⑵100mg。口服,成人常量一次0.05-0.1g,一日0.15-0.3g。   極量:一次0.2g,一日0.6g。甲亢內科治療:開始一日0.2-0.6g,分3次服,癥狀緩解后,改維持量,一日25-100mg。對甲狀腺危象:一日0.4-0.8g,分3-4次服,療程不超過一周。

片劑製劑

介紹

  丙硫氧嘧啶片:抗甲狀腺藥物。其作用機理是抑制甲狀腺內過氧化物酶,從而阻止甲狀腺內酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合,從而抑制甲狀腺素的合成。同時,在外周組織中抑制T4變為T3,使血清中活性較強的T3含量較快降低。該品為白色片。

動力學

  口服易吸收分佈于全身,服后20-30分鐘達甲狀腺。60%在肝內代謝。T1/2為2小時。該品可通過胎盤和乳汁排出。

適應症

  用於各種類型的甲狀腺功能亢進症,尤其適用於:1.病情較輕,甲狀腺輕至中度腫大患者;2.青少年及兒童、老年患者;3.甲狀腺手術后複發,又不適於放XX性131I治療者;4.手術前準備;5.

白細胞

作為131I放療輔助治療

用法用量

  用於治療成人甲狀腺功能亢進症,開始劑量一般為每天300mg,視病情輕重介於150-400mg,分次口服,一日最大量600mg。病情控制后逐漸減量,維持量每天50-150mg,視病情調整;小兒開始劑量每日按體重4mg/kg,分次口服,維持量酌減。

不良反應

  常見有頭痛、眩暈,關節痛,唾液腺和淋巴結腫大以及胃腸道反應;也有皮疹、葯熱等過敏反應,有的皮疹可發展為剝落性皮炎。個別病人可致黃疸和毒性肝炎。最嚴重的不良反應為粒細胞缺乏症,故用藥期間應定期檢查血象,白細胞數低於4×109/L或中性粒細胞低於1.5×109/L時,應按醫囑停用或調整用藥。

注意事項

  1、應定期檢查血象及肝功能。2、對診斷的干擾:可使凝血酶原時間延長,AST、ALT

血清

、ALP、Bil升高。3、外周血白細胞偏低、肝功能異常患者慎用。小兒用藥過程中,應避免出現甲狀腺功能減低。孕婦慎用,哺乳期婦女禁用。老年人尤其腎功能減退者,用藥量應減少。如發現甲狀腺功能減低時,應加用甲狀腺片。

相互作用

  該品與口服抗凝葯合用可致後者療效增加。磺胺類、對氨基水楊酸保泰松巴比妥類酚妥拉明妥拉唑林維生素B12、磺酰脲類等都有抑制甲狀腺功能和致甲狀腺腫大的作用,故合用該品需注意。此外,高碘食物或藥物的攝入可使甲亢病情加重,使抗甲狀腺葯需要量增加或用藥時間延長,故在服用該品前應避免服用碘劑。

抗中性粒細胞胞漿抗體

  目的:介紹治療甲亢常用藥丙基硫氧嘧啶(PTU)所致抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關小血管炎臨床診治情況。方法:通過查閱國內外有關資料,對近年來ANCA檢測方法、PTU所致ANCA相關小血管炎臨床表現進行綜述。結果:歸納出PTU所致ANCA相關小血管炎的發生機制。結論懷疑PTU所致ANCA相關小血管炎時,應及時停用PTU並採取對應的治療和預后措施。   抗中性粒細胞胞漿抗體(antineutrophilcytoplasmicautoantibodies,ANCA)相關小血管炎是一種多系統損害的全身免疫性疾病,主要是指韋格納肉芽腫顯微鏡下微型多血管炎及原發

線粒體

性局灶性腎小球腎炎,在西方國家其發病率較高,僅次於類風濕XX節炎。除原發性ANCA相關小血管炎外,藥物所致也屢有發生,有肼苯噠嗪青黴胺、別嘌呤醇、丙基硫氧嘧啶等,其中丙基硫氧嘧啶是較常見的藥物之一。   目前認為ANCA在小血管炎的發病機制中起重要作用,同時在小血管炎的診斷,指導治療,判斷複發上具有重要意義。在藥物引起的血管炎中往往伴有ANCA滴度10倍以上升高[1],然而,ANCA陽性並不一定伴隨血管炎的發生,也可見於其它風濕免疫性疾病以及嚴重的感染如心內膜炎、HIV感染等[2]。   丙基硫氧嘧啶(propylthiouracil,PTU)是硫脲類抗甲狀腺葯,是治療甲狀腺機能亢進最常用的藥物之一。雖公認其副作用遠小於他巴唑甲基硫氧嘧啶等抗甲狀腺藥物,但仍有一定發生率1%~5%[3]。不良反應與劑量有關,嚴重不良反應有ANCA相關小血管炎(藥物性狼瘡)、粒細胞缺乏症、中毒性肝炎等[3]。1953年Morrow等[4]報道PTU可引起藥物性狼瘡,1993年DolmanKM等[5]報道PTU可引起ANCA相關小血管炎,而後國內外陸續有類似報道。目前認為PTU引起的狼瘡樣綜合征其

青黴素

實就是PTU引起的ANCA相關小血管炎,是一種藥物誘導的多克隆自身免疫反應。此外,近來不斷有報道提示PTU可誘導產生ANCA,並可導致自身免疫性血管炎,後者雖發生率低,但若不予以重視將導致嚴重後果。本文就近年來國內外有關PTU引起ANCA相關小血管炎的研究綜述如下。   1。ANCA及其檢測:ANCA相關小血管炎的特異性血清學診斷指標是ANCA。ANCA是一種以中性粒細胞為靶抗原自身抗體。雖然可作為靶抗原的中性粒細胞胞漿成分甚多,但普遍認為最有臨床意義的還是其嗜天青顆粒中的蛋白酶3(proteinase3,PR3)和髓過氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO)。中國自20世紀90年代初開始對ANCA檢測,最早的ANCA檢測方法為間接免疫熒光法(IIF),應用酒精固定的中性粒細胞可產生兩種熒光形態:一是胞漿型(c?ANCA),其主要靶抗原為PR3,PR3ANCA與韋格納肉芽腫密切相關;二是環核型(p?ANCA),其主要靶抗原為髓過氧化物酶(Myeloperoxidase,MPO),MPOANCA與顯微鏡下微型多血管炎和原發性局灶壞死性腎小球腎炎密切相關[6]。以後又有酶聯免疫吸附法(ELISA),根據應用的抗原不同,又分為總抗原ELISA和抗原特異性ELISA,蛋白酶3和髓過氧化物酶是兩個最為重要的ANCA特異性抗原。   現有7種已知的ANCA靶抗原:PR3,MPO,人白細胞彈力蛋白酶(HLE)、乳鐵蛋白(LF)、組蛋白酶G(CG)、殺菌/通透性增高蛋白(BPI)和天青殺素(AZU)。徐旭東等[7]報道對4例患者進行7種抗原的檢測,發現患者血清識別多種ANCA靶抗原,多數滴度較高,進一步證實PTU引起的ANCA陽性小血管炎,是藥物引起的多克隆自身免疫反應。對於懷疑ANCA相關小血管炎的患者,可首先應用間接免疫熒光法和/或總抗原ELISA法進行篩選,陽性者則應進一步用ELISA法檢測抗蛋白酶3和抗髓過氧化物酶等自身抗體,如間接免疫熒光法檢測ANCA為陽性,而PR3ELISA和MPOELISA均為陰性,則應用ELISA方法,檢測其它已知ANCA的特異性抗原。研究結果顯示,單獨使用間接免疫熒光法對原發性小血管

脂肪組織

炎的診斷特異性為76%,如間接免疫熒光法加抗原特異性ELISA,則可使診斷的特異性提高至98%。3PTU所致ANCA相關小血管炎的發生機制:目前認為,PTU所致的ANCA相關小血管炎可能存在遺傳易感因素[15](HLA?DR3與其密切相關)。PTU代謝產物與中性粒細胞的大分子結合,作為半抗原而誘導抗體產生[16]。在某種外因(如感染)的刺激下激活中性粒細胞,發生脫顆粒反應,釋放髓過氧化物酶,將藥物轉為反應性氧族而直接造成小血管內皮細胞損傷[16]。MPO與PTU發生相互作用,將PTU轉化為毒性的代謝產物或半抗原,當其與中性粒細胞內多種胞質抗原和核抗原相結合時,具有免疫原性,作為抗原被T細胞識別,進一步活化B細胞產生相應的自身抗體,造成腎、肺及其它器官小血管的免疫損傷,引起血管炎。由於PTU所致的ANCA相關小血管炎多有抗MPO抗體。ChoiHK[1]等認為,PTU誘發的ANCA相關小血管炎是否與甲狀腺本身有關,因為甲狀腺過氧化物酶與髓過氧化物酶在結構上有一定的同源性。但國內外(包括我們的研究)研究顯示未發現兩者關聯的證據[17]。   4PTU所致ANCA相關小血管炎的診斷:服用丙基硫氧嘧啶的患者,本身無腎、肺

腎上腺

疾病或其它自身免疫性疾病,在丙基硫氧嘧啶加量期,如出現血尿蛋白尿、貧血、發熱,痰中帶血或咯血肺部陰影、皮疹、肌肉關節疼痛等臨床表現,p-ANCA陽性,且具有高滴度的抗髓過氧化物酶抗體,並可識別多種抗原成分,停用丙基硫氧嘧啶后,抗體滴度很快下降,且未服用過肼苯噠嗪、普魯卡因胺、青黴胺等易致血管炎的藥物,則可診斷為丙基硫氧嘧啶所致的ANCA相關小血管炎。腎穿活檢多表現為局灶節段纖維素樣壞死性和/或新月體性腎小球腎炎。其中,診斷的金標準是有關部位活檢,血清學抗體檢測。