β受體阻斷劑

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β受體阻斷劑能與去甲腎上腺素能神經遞質或腎上腺素受體激動競爭β受體從而拮抗其β型擬腎上腺素作用。它們與激動劑呈典型的競爭性拮抗,產生對心臟XX的抑製作用和對支氣管骨骼肌血管的抑製作用。表現為心律減慢,心肌收縮力減弱心輸出量減少,心肌耗氧量下降。臨床上廣泛用於心絞痛心律失常心肌梗死高血壓疾病治療β受體阻斷劑現按照對β1,β2受體亞型的親和力的差異分類。對兩種亞型產生相似強度拮抗作用的非選擇性β受體阻斷劑;選擇性β1受體阻斷劑;兼有α1和β受體阻斷作用的沸點新型的β受體阻斷劑。

簡介

  β受體阻斷劑(BB)治療輕中度心功能不全的安全性和有效性。方法入選94例患者,隨機分為兩組,分別早期或後期給予BB治療。比較兩組間用藥耐受率、糾正心功能不全時間和無嚴重心血管事件生存時間的差別。結果87例病例耐受,兩組的耐受率沒有統計學差別。但早期使用BB較後期使用心功能不全糾正需要的時間短,嚴重心血管事件發生率低,無心血管事件生存時間更長,有統計學差別。結論對輕中度心功能不全患者,早期使用BB安全,能更快的糾正心功能不全,獲益更大。

炎症反應

  在心臟,血管疾病的發生和發展過程中起了很重要的作用,本文通過β受體介導的的釋放機制從而探討β受體阻滯劑在臨床實踐中發揮抗炎作用達到心臟血管保護作用的機制。   動脈粥樣硬化的發生因素包括了基因環境,代謝等多種因素,既往和新近提出了很多新的學說,如:血栓形成學說,脂肪侵潤學說,單克隆學說,損傷反應學說,剪切應力學說,同型半胱氨酸學說,精氨酸學說,,儘管學說很多,但這些學說仍然不能完全解釋所有動脈粥樣硬化發病的原因;近年來人們又提出了炎症學說,並通過大量的基礎研究和臨床研究已證實,炎症在動脈粥樣硬化的發生髮展演變過程中起著重要的作用,其中,腎上腺素能受體信號通路介導下的炎症因子更進一步加劇了動脈硬化的發生和發展,特別對心肌損傷的作用亦顯重要,大量的研究已證實,炎症因子的活化和許多心臟病的發病機制有關,如:心衰心肌硬化心肌缺血,/再灌注等,炎症因子的釋放都有重要的影響,因此,干預或者阻斷這些炎症因子的發生髮展途徑,對保護心臟避免受到損害具有重要的作用,而近年來已證β受體阻滯劑在抵抗炎症因子對心血管損害過程中起重要的作用腎上腺素能受體腎上腺素能受體分三類(α1,α2,β)共9種,(α1A,α1B,α1C;α2A,α2B,α2C.人類α1受體包括α1A,α1B,α1C等三種亞型,主要分佈于血管平滑肌膀胱括約肌,胃腸與亞型。   人類α2受體包括α2A,α2B,α2C等三種亞型,主要分佈腎上腺素能神經末梢突觸前膜以及血管,胰島,大腦皮層等組織,主要功能負調節調節去甲腎上腺素的的釋放,調節血管收縮,減少胰島素釋放和鎮靜鎮痛作用等,α2A調節中樞交感神經信號傳出和交感神經末梢遞質釋放,降低血壓,而α2B則可直接收縮血管,升高血壓,α2C主要調節腎上腺髓質釋放兒茶酚胺。   人類β1受體主要分佈于心臟,可增加心肌收縮性自律性和傳導功能;β2受體主要分佈于支氣管平滑肌,血管平滑肌和心肌等,介導支氣管平滑肌鬆弛,血管擴張等作用;β3受體主要分佈于白色及棕色脂肪組織,調節能量代謝,也介導心臟負性肌力及血管平滑肌舒張作用。   β受體的信號傳導通路:蛋白激酶A(PKA)通路:當β受體與GS蛋白結合,激活腺苷酸環化酶(AC)使磷酸腺苷(ATP)轉化為環磷酸腺苷(CAMP),導致細胞內CAMP水平增高,CAMP激活PKA,PKA,磷酸化多種蛋白質,包括L型Ga2+通道促進Ga2+內流,使細胞內Ga2+濃度升高,導致肌肉收縮力增強,磷酸化的受磷蛋白則增加肌漿網Ga2+的攝取,增強肌肉的舒張功能。

主要炎症

  β受體介導的幾種主要炎症因子有:白介素-6(IL-6),腫瘤壞死因子α(TNF-α),白介素-1β(IL-1β),NO.   β受體與幾種主要炎症因子之間的信號傳導途徑   β受體與白介素-6(IL-6)的關係   白介素-6(IL-6)在正常心肌中不表達,在心臟受到損害時如:急性心梗不穩定性心絞痛,經皮冠脈介入術后及晚期狹窄患者白介素-6(IL-6)水平升高,白介素-6(IL-6)還能調節其他因子腫瘤壞死因子α(TNF-α),白介素-1β(IL-1β)的表達;在冠狀動脈和心肌成纖維細胞主要含有β2受體,當著腎上腺素能神經XX時,β2受體XX導致成纖維細胞增殖心肌細胞數量減少,通過Gs-AC-cAmp信號通道誘導IL-6分泌增多,IL-6促進B細胞增殖分化和分泌抗體,參與炎症反應;IL-6主要有單核細胞吞噬細胞,血管內皮細胞,成纖維細胞分泌。   實驗研究Murray等的研究首次證實持續異丙腎上腺素(ISO)刺激β受體后可導致IL-6在心肌組織中增加。   Yin等的研究:持續異丙腎上腺素(ISO)刺激心肌細胞或者成纖維細胞后2小時IL-6顯著升高,12小時達到高峰,而且發現,用ISO僅刺激成纖維細胞時IL-6升高,而對心肌刺激時改變不明顯,通過這項研究表明在心肌細胞中成纖維細胞是IL-6分泌的主要來源。除了成纖維細胞分泌IL-6外,單核細胞,吞噬細胞,血管內皮細胞也分泌IL-6.   進一步的研究發現,p38MAPK抑製劑SB203580可以減少ISO誘導的IL-6的釋放.   持續的β2受體不僅能增加IL-6.的表達,還能增加心肌成纖維細胞的增殖,Turner等通過對心肌成纖維細胞進行體外試驗發現,ISO以濃度依賴方式誘導心肌成纖維細胞增殖這種效果可以被選擇性的β2受體潔抗劑ICI-118,551抑制,而選擇性的β1受體組織劑阿替洛爾對此無影響,單純的AC激活可以刺激CAMP產生和MAPK活化,但不誘導心肌成纖維細胞增殖.   綜上所述,選擇性作用的β1受體阻滯劑從理論上雖能減漫心肌的收縮力,減漫房室傳導,並不能起到阻斷IL-6的產生作用,不能抑制心肌成纖維的增殖作用,只有抑制β2受體的XX方可減少IL-6的產生,但是無癥狀斑塊中應用β受體組織劑和降膽固醇研究(BCAPS研究)通過對793例個體口服氟伐他汀40mg和美托洛爾25mg每天一次,或者二者連用,或服用安慰劑發現,發現美托洛爾能延緩頸動脈中膜-內摸厚度,能降低頸動脈分叉處厚度,β2受體主要作用對象為心臟和血管,能減少血管的重塑,同樣可能減少心肌的重塑,大量的臨床工作表明,使用β1受體收益大於使用無選擇性的β受體阻滯劑,看來在基礎和臨床之間仍存在距離,需要進一步的探討和研究。   Β受體阻斷劑和腫瘤壞死因子(TNF-α)之間的關係   腫瘤壞死因子(TNF-α)是受α,β受體調節的炎症因子,來源細胞極為廣泛,包括各種免疫細胞,,內皮細胞,成纖維細胞,平滑肌細胞等;動物試驗表明:大鼠面積心梗后在非梗死區,腫瘤壞死因子(TNF-α)壞死因子含量顯著增加,48小時給予β受體組滯劑美托洛爾後腫瘤壞死因子(TNF-α)的表達量顯著降低;臨床研究也證明,擴張性心肌病患者的血清腫瘤壞死因子(TNF-α)以及可容性TNF受體的水平均顯著增加,應用β受體阻滯劑治療顯著降低,這些試驗都證實:Β受體阻斷劑具有重要的炎症調節作用,但是Β受體阻斷劑如何調節(TNF-α)的分子機制尚不明確。   Kalra等發現,TNF-α在冬眠心肌水平會局部性不同程度增加,增加的程度介於正常心肌和功能失調心肌之間,冬眠心肌中腎上腺素能系統和細胞因子之間的交互作用,對心肌收縮力的減弱起重要作用,給予β1受體激動劑多巴酚丁胺刺激后在有收縮儲備的存活心肌區域,TNF-α的水平稍有增加,在無收縮儲備的心肌,TNF-α的增加可更加顯著。   與白介素-1β(IL-1β)的關係白介素-1β(IL-1β)主要由巨噬細胞分泌,β受體XX可以上調促炎因子白介素-1β(IL-1β)的水平,Deten等通過檢測心肌梗死大鼠白介素-1β(IL-1β)水平,發現其基因表達水平在心肌梗死後6小時開始增加,72小時達到高峰,給予Β受體阻斷劑普萘洛爾後IL-1β基因表達水平下降,而對其他因子無影響。   Tanaka等採用選擇性β2受體激動劑沙丁胺醇誘導IL-6,IL-1TNF-α時發現,給予沙丁胺醇后IL-6β血漿水平增加,而IL-1TNF-α的水平無明顯的增加,這種差異性說明IL-1β的表達可能只受β1受體調節。   5-HT2B受體也參與了β受體介導的IL-1β釋放,5-HT2B在正常心肌和心衰心肌中都有增加,它的釋放與交感神經過度XX有關,這對左室功能失調和心室重構有作用,5-HT2B受體XX顯著增加成纖維細胞中IL-1β的含量,5-HT2B受體受體抑製劑SB206553抑制ISO誘導的IL-1β增加。   與NO的關係NO主要由內皮細胞釋放,在炎症反應中,發揮多方面的介質作用,NO通過兩種信號作用機制對心臟產生作用:1)可容性鳥苷酸環化酶的激活和CAMP的產生,CAMP反過來激活PKG和PKG依賴的磷酸化,2)硫氫殘基對各種主要調節蛋白的直接氧化。NO對心肌的作用是雙向的,動物實驗發現,在大鼠的心肌細胞中,少量的NO(0.1—0.5ηmol/l)產生正性的肌力作用,大劑量的NO(14.7ηmol/l產生負性的肌力作用.   綜上所述,隨著對β受體信號通路介導的炎症介質的機制越來越引起重視,β受體阻滯劑對心髒的保護作用也得到了證實,但目前在基礎和臨床之間仍存在不一致性,不能用同一種機制解釋兩者之間的關係,各機制即獨立由相互聯繫,而且,多種資料來自動物試驗,尚未在人體驗證,但是,無論怎樣,使用β受體阻滯劑對臨床治療拓開了一個更大的視野和更新的思路認識,隨著基礎研究的進一步深入,β受體阻滯劑的抗炎作用和發揮心臟,血管的保護作用機制更加清晰。

參考文獻

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