高膽紅素血症

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膽紅素臨床上判定黃疸的重要依據,亦是肝功能的重要指標。正常血清總膽紅素濃度為1.7~17.1μmol/L,其中一分鐘膽紅素低於3.4μmol/L。當總膽紅素在34μmol/L時,臨床上即可發現黃疸;如血清總膽紅素超過正常範圍而肉眼看不出黃疸,則稱為隱性黃疸,黃疸最常見於肝膽疾病,但其他系統疾病也可出現。

正常膽紅素代謝過程

  正常膽紅素代謝過程,如下:   一、膽紅素來源 正常細胞的平均壽命為120天,衰老紅細胞所釋放的血紅蛋白為膽紅素的主要來源,占80%~85%,約10%~15%膽紅素來自骨髓中未成熟紅細胞的血紅蛋白,另1%~5%來自肝的遊離血紅素及含血紅素的蛋白質。血紅素經微粒血紅素加氧酶催化變為膽綠素,膽綠素由膽綠素還原酶還原為膽紅素。   二、膽紅素的運輸 上述膽紅素是遊離膽紅素,因未經肝細胞攝取,未與葡萄糖醛酸結合,故稱為非結合膽紅素。遊離膽紅素于血循環中附著于白蛋白上,形成膽紅素-白蛋白複合物,運載到肝。   三、膽紅素的攝取 在肝竇內,膽紅素被肝細胞微突所攝取,並將白蛋白與膽紅素分離。膽紅素XX肝細胞后,由胞漿載體蛋白Y和Z所攜帶,並轉運到光面內質網內的微粒體部分。   四、膽紅素的結合 遊離膽紅素在微粒體內經葡萄糖醛酸轉移酶催化,與葡萄糖醛酸基相結合,形成結合膽紅素。主要為膽紅素葡萄糖醛酸酯,約占結合膽紅素總量的75%,其餘部分與葡萄糖、木糖、雙糖和甘氨酸結合。   五、膽紅素的排泄 結合膽紅素形成后從肝細胞排出的機制,至今仍不甚清楚,可能經高爾基器運輸到毛細膽管微突、細膽管、膽管而排入腸道,但無疑是主動轉運、限速和耗能過程,其間並有膽汁酸鹽、鈉離子的參與。結合膽紅素XX腸腔后,由腸道細菌脫氫的作用還原為尿膽原,大部分(每日總量約68~473μmol)隨糞便排出,稱為糞膽原;小部分(10%~20%)經迴腸下段或結腸吸收,通過門靜脈血回到肝,轉變為膽紅素,或未經轉變再隨膽汁排入腸內,這一過程稱為膽紅素的「腸肝循環」,從腸道重吸收的尿膽原,有很少部分(每日不超過6.8μmol)XX體循環,經腎排出。

高膽紅素血症(黃疸)的分類

病因發病學分類

  (一)溶血性黃疸;   (二)肝細胞性黃疸;   (三)膽汁鬱積性黃疸;   (四)先天性非溶血性黃疸

按膽紅素的性質分類

  (一)以非結合膽紅素增高為主的黃疸   1. 膽紅素生成過多   2. 膽紅素攝取障礙   3. 膽紅素結合障礙   (二)以結合膽紅素增高為主的黃疸 可由於膽紅素在肝細胞內轉運、排泄障礙或同時有膽紅素攝取、結合和排泄障礙引起。   無論哪種分類方法,黃疸的發生歸根到底都源於膽紅素的某一個或幾個代謝環節障礙。

各種黃疸發生機理及臨床特徵

溶血性黃疸

  紅細胞大量破壞(溶血)時,生成過量非結合膽紅素,超過肝細胞攝取、結合、排泄能力,致使非結合膽紅素瀦留于血中而發生黃疸。   特徵:(1)鞏膜輕度黃疸,在急性發作溶血危象)時有發熱腰背酸痛皮膚粘膜往往明顯蒼白;(2)皮膚無瘙癢;(3)有脾腫大;(3)有骨髓增生旺盛的表現,如周圍血網織細胞增多、出現有核紅細胞、骨髓紅細胞系統增生活躍;(5)血清總膽紅素增高,一般不超過85μmol/L,主要為非結合膽紅素增高;(6)尿中尿膽原增加而無膽紅素,急性發作時有血紅蛋白尿慢性溶血時尿內含鐵血黃素增加。

肝細胞性黃疸

  因肝細胞病變,對膽紅素攝取、結合和排泄功能發生障礙,以致有相當量的非結合膽紅素瀦留于血中,同時因肝細胞損害和(或)肝小葉結構破壞,致結合膽紅素不能正常地排入細小膽管,反流入肝淋巴液血液中,結果發生黃疸。   特徵:(1)皮膚和鞏膜呈淺黃至深金黃色,皮膚有時有瘙癢;(2)血中非結合和結合膽紅素均增高;(3)尿中膽紅素陽性,尿膽原常增加,但在疾病高峰時,因肝內淤膽致尿膽原減少或缺如;(4)血清轉氨酶明顯增高;(5)血中肝炎病毒標記物常陽性;(6)肝組織檢查對瀰漫性肝病診斷有重要意義。

膽汁鬱積性黃疸

  肝內膽汁鬱積從分子細胞學上是指膽汁的生成和分泌減少,以及膽汁流淤滯濃縮。肝內膽汁鬱積或單獨出現,或與肝實質損害同時存在,其產生機制頗為複雜,有多種因素參與:(1)肝細胞質膜的結構與功能改變:肝細胞質膜由液態雙層類脂鑲嵌蛋白質(載體、受體、結構蛋白和酶類)所組成,質膜上磷脂膽固醇的含量有一定比例,以維持正常的膜微粘度和膜流動性,與載體移動和Na+-K+-ATP酶(鈉泵)活性的關係至為重要。膽汁的生成和分泌以及膽汁溶質的轉運和出入肝細胞,取決肝細胞質膜結構及其功能的完好無損。氯丙嗪雌二醇、石膽酸內毒素缺氧等引起肝細胞損害時,均可使質膜膽固醇含量增加,並使膜流動性和鈉泵活性降低,致膽汁分泌和膽汁流量減少;(2)微絲微管功能障礙:使膽酸的轉運、鈉水向毛細膽管腔移動及毛細膽管周圍協調性蠕動與收縮作用被削弱,致膽汁流量和向前流動性降低;(3)毛細膽管膜與緊密連接通透性增加,膽汁中溶質分子向周圍彌散或反流,致膽汁的水分減少;(4)膽酸代謝異常:羥化不充分,形成具有毒性的單羥膽酸或石膽酸,使肝細胞和細小膽管上皮壞死。   特徵:(1)膚色暗黃、黃綠或綠褐色;(2)皮膚瘙癢顯著,常發生於黃疸出現前;(3)血中膽紅素增高,以結合膽紅素為主,膽紅素定性試驗呈直接反應;(4)尿膽紅素陽性,但尿膽原減少或缺如;(5)糞中尿膽原減少或缺如,糞便顯淺灰色或陶土色;(6)血清總膽固醇鹼性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶增高、脂蛋白-X陽性。

先天性非溶血性黃疸

  (一)Gilbert綜合征系因肝細胞攝取遊離膽紅素障礙及微粒體內葡萄糖醛酸轉移酶不足所致。血清內非結合膽紅素增高,肝功能試驗正常,紅細胞脆性正常,膽囊顯形良好,肝活組織檢查無異常。   (二)Dubin-Johnson綜合征系因肝細胞對結合膽紅素及其他有機陰離子吲哚菁綠、X線造影劑)向毛細膽管排泄障礙,致血清結合膽紅素增高,但膽紅素的攝取和結合正常。口服膽囊造影劑膽囊常不顯影。肝外觀呈綠黑色(黑色肝),肝活組織檢查見肝細胞內有瀰漫的棕褐色色素顆粒黑色素腎上腺素代謝物多聚體)。   (三)Rotor綜合征由於肝細胞攝取遊離膽紅素和排泄結合膽紅素均有先天性缺陷,致血中結合膽紅素增高為主,吲哚菁綠(ICG)排泄試驗有減低。膽囊造影多顯影良好,少數不顯影。肝活組織檢查正常,肝細胞內無色素顆粒。   (四)Crigler-NaXXar綜合征 系由於肝細胞缺乏葡萄糖醛酸轉移酶,致不能形成結合膽紅素,因而血中非結合膽紅素濃度很高,可併發核黃疸預后很差。

高膽紅素血症(黃疸)的鑒別診斷

  應根據病史、體征實驗室和其他檢查等所取得的結果,進行綜合分析判斷,以期得到正確診斷。

病史

  (一)年齡與性別 嬰兒期常有生理性黃疸新生兒肝炎,青少年以病毒性肝炎多見,中老年者常應考慮膽石症肝硬化惡性腫瘤等。   (二)接觸史 包括肝炎患者接觸史、輸血史、服藥史及不潔食物食用史等。   (三)家族史 主要為肝炎及各種遺傳性疾病家族史。   (四)過去史 如結石史、肝膽系統手術史等。   (五)妊娠妊娠期合併肝功能異常,並可出現妊娠相關性黃疸,如妊娠期急性脂肪肝。   (六)飲酒史與冶遊史 對診斷酒精性肝病及病毒性肝炎有幫助。   (七)病程 如膽石症黃疸常性發作,肝硬化、惡性腫瘤所致黃疸發生較慢,呈進行性。

癥狀

  (一)發熱 膽管炎常出現中高熱肝癌者亦常因癌組織壞死繼發感染髮熱。   (二)腹痛 肝區漲痛多見於病毒性肝炎、肝癌者,右上腹絞痛常見於膽石症,胰腺疾病常出現上腹及腰背痛。   (三)消化不良 病毒性肝炎、肝硬化、癌腫患者常伴有消化不良癥狀。   (四)皮膚瘙癢 見於膽汁鬱積性黃疸。   (五)體重改變 惡性腫瘤患者往往體重下降明顯。   (六)尿、糞顏色的改變

體征

  (一)皮膚改變 肝硬化者常見肝掌蜘蛛痣、腹壁靜脈曲張,溶血性黃疸常見貧血貌。   (二)脾腫大 多見於肝硬化門脈高壓者。   (三)膽囊腫大在肝外阻塞性膽汁鬱積時,膽囊常腫大,且表面光滑、無壓痛,即所謂Courvoisier征。   (四)其他 如腹水男性乳房發育等。

實驗室和其他檢查

  (一)鹼性磷酸酶(ALP):在肝外、肝內阻塞性黃疸及肝內膽汁鬱積,ALP明顯增高。   (二)血清總膽固醇膽固醇酯、脂蛋白-X(LP-X)測定 在膽汁鬱積性黃疸,總膽固醇含量增高;肝細胞性黃疸特別是有廣泛壞死時,膽固醇酯降低。   (三)凝血酶原時間:肝細胞性和膽汁鬱積性黃疸時,凝血酶原生成減少,因而凝血酶原時間均延長,注XX維生素K2~4mg后24小時複查凝血酶原時間,如較注XX前有明顯縮短,表示肝功能正常,黃疸可能為膽汁鬱積性;如無改變,表示肝製造凝血酶原的功能受損,黃疸可能為肝細胞性。   (四)超聲顯像:如發現肝內膽管擴張則肯定為肝外膽管阻塞引起的黃疸。   (五)X線檢查   1. 食管吞鋇、胃腸鋇餐檢查如發現食管或胃底靜脈曲張,則可診斷肝硬化。   2. 經十二指腸鏡逆行膽管造影(ERCP) 對診斷慢性胰腺炎胰腺癌及了解膽道系統情況有重要幫助。   3. CT 對肝膽、胰腺疾病診斷及肝外阻塞部位、範圍、性質有很大的診斷價值。   (六)肝穿刺活組織檢查與腹腔鏡檢查 能協助診斷肝細胞性黃疸、肝內膽汁鬱積及Dubin-Johson綜合征等。   綜上所述,黃疸是很多疾病的重要癥狀及體征,黃疸的起因源於膽紅素代謝環節的異常,通過對膽紅素、尿膽原、糞膽原的分析,可初步對黃疸的性質有一歸類,但要對病因作出準確的判定仍有賴於臨床醫師對病史、體征、各項實驗室及輔助檢查進行綜合分析。

嬰兒高膽紅素血症

  早產兒血清膽紅素>10mg/dl,或足月兒血清膽紅素>15mg/dl。高膽紅素血症可以是生理性的,或由特殊的原發疾病引起的。必須尋找到引起新生兒高膽紅素血症的特殊原因,如敗血症、肝外膽管閉鎖,因為這些疾病需要特殊的治療

流行病學病因學病理生理學

  約50%的足月新生兒和更高比例的早產兒,在生后24小時后,其生理性高膽紅素血症足以引起輕度的黃疸表現。引起生理性高膽紅素血症的原因尚不明確。肝細胞內膽紅素的結合率,膽紅素與葡萄糖醛酸的結合率和膽汁分泌率的有限均參于其中。開始餵養的延遲和一些經腸道營養障礙的情況(如腸閉鎖)常導致未結合型高膽紅素血症,因為新生兒腸道內存在β-葡萄糖醛酸苷酶,能使結合膽紅素轉變為未結合膽紅素,當胃腸道轉換時間延遲時,產生膽紅素的腸肝循環。   新生兒高膽紅素血症是由於膽紅素產生增加(如過量輸血使血紅蛋白增高,溶血病血腫),膽紅素排泄減少(如早產兒葡萄糖醛酸轉移酶活性低,肝炎,膽道閉鎖)所導致,或兼而有之。因此黃疸的出現是多種疾病的徵象。   新生兒高膽紅素血症以未結合型最為多見,過量積累大量未結合膽紅素可導致核黃疸。結合型高膽紅素血症(直接高膽紅素血症)偶爾可能發生在腸道外營養併發的膽汁淤積。引起新生兒高膽紅素血症的全部原因見表260-3。阻塞性疾病表現有結合型高膽紅素血症,但新生兒敗血症胎兒型有核紅細胞增多症也可表現有結合型高膽紅素血症。   母乳型黃疸是新生兒未結合型高膽紅素血症的一種形式,其發病機制尚不明確,偶爾有母乳餵養的足月兒,在第一周內發生進行性的未結合型高膽紅素血症。在以後的懷孕中有再發生的趨勢。

診斷和併發症

  凡新生兒生后第1日內出現黃疸,早產兒血清膽紅素>10mg/dl(>171μmol/L),足月兒血清膽紅素>15mg/dl(>256μmol/L)都應進行檢查。當血清膽紅素為4~5mg/dl(68~86μmol/L)黃疸開始明顯。隨膽紅素濃度的增加,肉眼可見的黃疸從頭向足的方向發展。   除了完整的病史和體格檢查以外,評估應包括直接Coomb試驗,紅細胞壓積血塗片,網織紅細胞計數,血清總膽紅素和直接膽紅素的測定,血型和Rh分型。其他檢查包括血,尿和腦脊液培養,紅細胞酶測定。可根據病史,體格檢查或最初的實驗室檢查結果來確定。   母乳型黃疸的診斷是排除性的。因此對內科醫生十分重要的是,對新生兒其他需要特殊治療的高膽紅素血症的可能原因進行評估。   過量的膽紅素積聚,不管其原因如何均能造成核黃疸,特別在早產兒或患病的新生兒中。

分流性高膽紅素血症綜合征

概述

  分流性高膽紅素血症綜合征即Israel綜合征。系由骨髓紅細胞或前體產生過多的膽紅素,或直接由亞鐵紅素或四吡咯前體破壞和生成所致。藥物療法脾切除術。

診斷方法

  根據臨床特徵及化驗檢查可以診斷,但確診須肝組織活體檢查,以除外其他類型的先天性黃疸。

治療措施

  有溶血時行脾切除,術后溶血可糾正,但高膽紅素血症仍持續存在。

病理改變

  病理改變為脾臟有少量鐵色素沉著肝臟實質細胞有大小形狀不規則的褐色顆粒嚴重浸潤,星形細胞增多,吞噬色素,骨髓正常紅細胞增生。

臨床表現

  男女均可罹患,10~20歲發病,有黃疸和脾腫大,血液檢查球形紅細胞及紅細胞脆性增加,網織紅細胞中度增加,間接高膽紅素血症,尿膽原排瀉增加,自由溶解和機械脆性正常,肝功能正常。

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