抗心磷脂抗體

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磷脂抗體(anticardiolipin,ACA)是一種以血小板內皮細胞膜上帶負電荷的心磷脂作為靶抗原自身抗體。常見於系統性紅斑狼瘡(SLE)及其他自身免疫疾病。該抗體與血栓形成、血小板、自然流產或宮內死胎關係密切。自1983年Harris等建立了測ACA的方法以來,有關該抗體的研究在世界範圍內得到廣泛重視並迅速發展

簡介

  ACA是抗磷脂抗體(antiphospholipikantibodies,APA)的成份之一。APA抗體是一組能與多種含有磷脂結構的抗原物質發生反應的抗體,其中包括狼瘡抗凝物(lupusanticoagulant,LA),抗磷脂酸抗(anti-phosphatidicacidantibody)和抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phosphatidylserineantibody)等。   抗心磷脂是 pangborn 1941年從牛的心肌分離出來的一種具有抗原性的磷脂,並加以命名,其在哺乳動物心肌中含量最高,每個心磷脂分子包含4個不飽和的脂肪酸,極易氧化。ACA是與心磷脂分子中帶負電荷的磷酸二酯基團結合,但這種結合必須要有心磷脂分子中的甘油酯部分,如果以苄環取代引甘油酯部分,心磷脂的抗原性則消失。ACA分子中的脂肪酸部分為其抗原性的必需成分;ACA與其它分子中帶負荷的磷酸二酯基團並不結合,而只與磷脂分子中的該成分起反應。近年Hotkko等研究發現,ACA僅與已氧化的心磷脂結合,而並不能進行氧化的還原性的心磷脂類似物結合。Koike認為心磷脂與ACA的IgG結合需ACA的輔因子β2蛋白I(β2-GPI)的存在。Harris建立的ACA固相放XX免疫法(RLA)所檢出的ACA現認為是針對心磷脂與β2-GPI的複合體該法具有較高的敏感性,以後經Loizou等改良成與放XX免疫法效果相同而更為方便的ELISA法。由於該法具有高度敏感性,可定量、可檢測抗體類及亞類、易於標準化等優點,目前已成為定量測定ACA的世界性標準。ACA的免疫學分型有IgG和IgA和IgM三類,ACA的發生率男女無明顯差異。研究證實,許多因素與ACA產生密切相關,常見的原因有:   (1)自身免疫性疾病:如系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕XX節炎(RA)的硬皮病等;   (2)病毒感染:如腺病毒風疹病毒水痘病毒腮腺炎病毒等感染;   (3)其它疾病:如支原體系統疾病等;   (4)口服某些藥物:如氯丙嗪吩噻嗪等;   (5)少數無明顯器質性疾病的正常人,特別是老年人

抗磷脂綜合征概述

  抗磷脂綜合征 抗磷脂綜合征(anti-phospholipid syndrome,APS)是指由抗磷脂抗體(APL抗體)引起的一組臨床徵象的總稱,主要表現為血栓形成習慣性流產血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現,也可同時有多種表現。APS是一種自身免疫性疾病,目前公認的診斷標準是病人具有下列臨床特點之一:全身各臟器動、靜脈血栓:複發性流產;胎兒死亡以及由於胎兒宮內窘迫提前分娩新生兒死亡;自身免疫性血小板減少,上述臨床表現同時伴有病人血清中出現APL包括抗心磷脂抗體(ACA)和狼瘡凝血因子(LA)。在臨床上由於抗心磷脂抗體的特異性更強,與上述臨床表現關係更密切,因而也稱為抗心磷脂綜合征(anti-cardiolipin syndrome,ACS)。APL是一組對機體帶磷脂負電荷的蛋白複合物產生的特異性自身抗體,機體內某些血漿蛋白如β2糖蛋白(β2-GPI)的分子上帶有ACA的抗原決定簇,ACA與β2-GPI結合后能識別帶負電荷的磷脂複合物,並使β2-GPI的表面結構發生變化而出現被ACA識別的表位,β2-GPI具有抑制凝血酶原、抑制二磷酸腺苷(ADP)等引起的血小板聚集及其表面生成凝血酶、並阻滯磷脂依賴性凝血反應,當ACA與其反應后易形成血栓。因此,當ACL結合到細胞上通過蛋白上的結合磷脂誘發促凝活性,磷脂在APS栓塞的發生機理中起到系統性紅斑狼瘡(SLE)中出現這種綜合征時稱為繼發性抗磷脂綜合征,而在非SLE患者中出現者稱為原發性磷脂綜合征。

抗磷脂綜合征臨床表現

1、血栓形成

  抗磷脂綜合征中最突出表現是血栓形成,可以發生在動脈,也可在靜脈。其中最常見是反覆靜脈血栓、包括腎,視網膜和下腔靜脈血栓,但對患者威脅更大是動脈血栓。在ACA陽性的SLE患者組織病理中發現非炎性阻塞性血管病變呈節段性,病變雖少,卻很嚴重。心肌內動脈有纖維性血栓形成,並引起心肌梗塞毛細血管小動脈被纖維性物質阻塞,這些病理改變很可能都是APL抗體作用的結果。   目前認為ACA引起血栓形成的可能機制是:ACA與血小板或血管內皮細胞的膜磷脂發生抗原、抗體反應、抑制血管內皮細胞合成前列環素(PG12),從而使血栓形成的因素增加;ACA損傷血管內皮細胞后,使其釋放纖溶酶原致活物減少,纖溶活性減低,從而使血栓傾向增加;ACA-IgG亦可對內皮細胞造成直接的免疫損傷,從而觸發血小板粘附、聚集和因子Ⅻ活化;ACA能抑制血栓調節素,使活化蛋白C減少,體內凝血活性增高,促使血栓形成。妊娠合併APS大約有1/3無癥狀,1/3患者被認為系統性紅斑狼瘡(SLE),1/3表現為複發性流產、死胎、早產或IUGR等。其中LA陽性未治的病例複發性流產、胎死宮內發生率達90%以上;CA陽性者死胎髮生率為76%左右;患APS分娩的成活嬰兒中IUGR占60%。妊娠合併APS發生妊高征先兆子癇的機會增加,而且在先兆子癇的病人中發現APA陽性率顯著高於正常妊娠。有報道1例APS伴複發性流產和二次分娩腎萎縮口腔顎部發育不全的畸形兒,認為APS妊娠有可能引起先天性畸形

2、胎兒妊娠丟失

  無論是否為SLE患者,反覆的自然流產和宮內死胎與ACA呈顯著正相關。ACA陽性率的孕婦在妊娠早期易反覆流產,在妊娠中,後期易發生宮內胎兒死亡,特別是ACA-IgG水平中至高度升高者。Oshiro對檢測過ACA且流產2次以上婦女進行回顧性研究發現,ACA陽性婦女發生宮內胎兒死亡是較發妊娠早期流產更具特點的類型。而Lockshin等的研究揭示ACA能更早更敏感地預測自發性流產

3、ACA引起胎兒死亡的機制

  可能為:   (1)ACA可引起XX肌層內PG12水平下降,使胎盤容易發生梗 而導致流產。   (2)ACA引起胎盤血管炎,致使胎兒氧供及營養不足而死亡。   (3)ACA作用於胎盤血栓形成和血管收縮,胎盤血流量減少,致使兒窘迫、死亡。

4、血小板減少

  血小板減少是APS表現之一,APL是直接針對細胞膜的抗體,可引起自身免疫性溶血性貧血,有報道特發性血小板減少性紫癜的患者中30%APL陽性,APL與血小板膜磷脂結合,能激活血小板,使其集聚加速,從而導致血小板減少。ACA引起血小板減少的機制:ACA與血小板內膜磷脂結合,增加單細核巨噬細胞系統對血小板吞噬和破壞,導致血小板減少;ACA促使血小板激活,從而易於形成血栓,同時血小板消耗性減少。

5、其他臨床表現

  網狀青斑是APS最常見的皮膚表現,約見於80%的患者,非腦卒的神經系統表現常由小血管栓塞性疾病引起,可為精神紊亂或一過性缺血發作。最近文獻報道,ACA各神經精神障礙有關,中樞神經系統病變者的ACA陽性者,可表現為癲癇偏頭痛、暫時性腦缺血和一過性黑蒙、精神異常、偏癱、腦梗死中風等,某些非栓塞性神經疾病如舞蹈病、吉蘭-巴雷(Guillain-Barre)綜合征等亦與ACA有關。

6、ACA致神經系統病變的機制準則

  (1)是由於血栓形成致腦組織中微梗死灶形成,少數則因大動脈栓塞而出現腦組織大片梗死引起偏癱。   (2)可能是ACA與神經細胞的磷脂發生交叉反應,從而引起神經系統損傷。   (3)SLE患者神經病可能與ACA對膠質細胞的抑制引起的血腦屏障破壞及ACA對神經細胞和神纖維的作用有關。

抗磷脂綜合征診斷

1、 臨床表現

  (1)靜脈血栓   (2)動脈血栓   (3)習慣性流產   (4)血小板減少

2、實驗指標

  (1)IgG-APL(中/高度水平)   (2)IgM-APL   (3)LA陽性

3、診斷條件

  (1)滿足1條臨床表現指標加1條實驗室指標   (2)APL陽性二次,間隔>3個月   (3)隨訪5年以上排除SLE或其他自身免疫病

抗磷脂綜合征治療原則

  1、抗血小板聚集的藥物:阿斯匹林   2、抗凝治療;華法令肝素   3、促進纖溶鏈激酸   抗心磷脂抗體與原因不明胎兒宮內生長遲緩的關係 妊娠合併抗磷脂綜合征(ADS)常引起妊娠丟失、胎兒宮內發育遲緩妊娠高血壓綜合征等,其發生機理一直有爭議。現認為體內產生的抗磷脂抗體誘發血栓的形成是胎盤血栓的形成是妊娠失敗的主要因素。妊娠合併APS常引起母體出現嚴重的妊娠併發症,如妊娠高血壓綜合征、複發性流產、胎死宮內、早產、IUGR等不良的胎兒預后。這些表現與胎盤的病理生理變化有關,當患APS妊娠時,可繼發性出現胎盤發育不良和胎盤功能不全。APS引起的胎盤病理組織學變化包括、XX胎盤血管交換異常、胎盤形成缺陷、胎盤慢性炎症等,而胎盤的病理改變與胎盤血管栓塞有關。在所有APS的胎盤組織中發現纖維蛋白樣物沉積在絨毛滋養層表面,且隨孕齡而增加,可導致XX胎盤血管從部分性到完全阻塞。在XX胎盤血管處可發現螺旋血管結構模糊、嗜伊紅細胞增多、管壁發生纖維素樣壞死和粥樣化,由於這些血管受損可引起胎盤早剝、絨毛梗塞、終端絨毛纖維化。胎盤內部的絨毛管亦發生纖維蛋白沉積、管壁增厚甚至管腔阻塞,使毛細血管阻塞甚至僅出現厚的無細胞嗜伊紅基質,致胎盤交換功能下降。   研究資料提示,由於XX胎盤血管栓塞致XX胎盤低灌注引起細胞受激惹,內分泌功能障礙甚至細胞死亡可發生胎膜早破或早產,APA形成的免疫複合物沉積、組織缺血或低灌注所致的組織損傷可誘發凝血從而加重栓塞。由於一些具有抗凝功能的胎盤蛋白聯繫在滋養細胞膜的磷脂上致使胎盤蛋白對ACA特別敏感,ASA還可通過減少合體細胞融合,影響絨毛滋養層的生長成熟。在IUGR的慢性絨毛炎症組織中已證實抗體對滋養層和磷脂產生的細胞毒性,在APS致胎死宮內的病人中發現抗滋層抗體。ACA可作有于胚胎血管內皮細胞使胎兒發生先天畸形或死亡。ACA損傷的靶器官有胎盤兒、胎兒及宮壁等,使其發生廣泛的胎盤梗塞、絨毛老化、XX胎盤血管纖維素樣壞死。妊娠合併APS的婦女如不治療,其每一次胎盤的病理組織學變化可能相似,如第一次妊娠因絨毛間質炎失敗,則下次妊娠失敗的原因同樣是絨毛間質炎。在不良妊娠結局的預測上,孕婦在妊娠早期對ACA作常規篩查比選擇性篩查更有益。Yasuda等,通過對860例孕婦妊娠早期ACA的ELISA篩選,ACA陽性率為7.0%,陰性率為93%。在ACA陽性組中,IUGR的發生率為11.7%;顯著高於陰性組的1.9%(P<0.01)。吳佳捷等用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測胎兒宮內生長遲緩(IUGR)孕婦血清抗心磷脂抗體(ACA),探討IUGR與ACA的相關性。結查顯示:①IUGR組正常妊娠組比較,ACA-IgM和ACA-IgA結合指數顯著增高(P<0.05)。②IUGR 組ACA-IgM增高與其C3及C4下降呈負相關(r=0.4108,-0.4029,p<0.05)。提示ACA的產生參與了IUGR的發病過程,其檢測有助於IUGR的早診治。眾學者認為血液中ACA與血栓形成密切相關,並認為ACA是在血栓形成過程中產生的自身抗體。ACA具有親膜特性,並通過細胞膜上的磷脂起作用。作用機制可能是通過與血管內皮磷脂結合損傷血管內皮,阻止內皮細胞釋放花生四烯酸,使攝護腺素12合成減少,胎盤和蛻膜血管病變及體循環血栓形成,故認為ACA是通過損傷內皮細胞而參與IUGR的發病過程。UGRC3,C4降低,可能是ACA與血小板、內皮細胞等膜磷脂發生免疫反應,激活補體導致C3,C4被過多地消耗所致。妊娠合併APS時ACA的出現能敏感預測治兒死宮內和胎兒窘迫,血清中高效的IgG預示有更嚴重的APS癥狀,認為IgG ACA與栓塞的形成有直接關係。有實驗室用從APS病人純化的IgG ACA注入孕鼠能引起鼠胚胎死亡,在這些死亡的鼠胚胎組織中發現蛻膜嚴重壞死。   一般認為ACA陽性的孕婦不需特殊處理,特別是不宜採用糖皮質激素。對於ACA陽性的IUGR病人的治療,國內外文獻報道極少。可選用低分子右旋糖酐擴容並加用靜脈營養藥物治療

妊娠合併抗磷脂綜合征的治療

  特別介紹妊娠合併抗磷脂綜合征的治療 妊娠合併APS的治療和療效與胎盤的病理組織學有關,目前主要的治療手段是抗栓塞、抗凝、免疫抑制等,下面分述各種治療方法。

1、阿司匹林

  阿司匹林作為花生四烯酸代謝產物環氧酶的抑製劑,可抑制攝護腺素和血栓素A2的合成。血栓素A2(TXA2)能使血管收縮,促進血小板聚集。阿司匹林作為TXA2栓塞的形成。妊娠合併APS阿司匹林常用量為80mg/d,可待續整個孕期長期服用,經治療后妊娠成功率可達75%,且對胎兒和孕母無明顯不良影響。

2、潑尼松

  潑尼松從妊娠開始應用,40-60mg/d,連續用藥至妊娠24周,以後逐漸減量至10mg維持到分娩,同時配伍阿司匹林治療有效率達70%以上。但潑尼松治療的不良反應較多如胎膜早破、早產、妊娠糖尿病等,因此使用應謹慎,有報道有小劑量潑尼松每日5mg和阿司匹林配伍能減少不良反應且不影響療效。

3、肝素

  普通肝素由於不能通過胎盤對胎兒比較安全,臨床應用肝素治療后妊娠結局良好。肝素治療開始劑量為10000-20000U/d,分2~3次注XX,中期妊娠后將劑量調節至15000-20000U直至分娩前24-48小時停葯。但長期應用肝素可發生血小板減少、出血骨質疏鬆副作用。目前推薦低分子量肝素的劑量是5600U/d,認為其預防栓塞性疾病的效果與肝素相似,但副作用和併發症較少。現臨床上常用肝素、阿司匹林、潑尼樺互相配伍或3種藥物聯合使用,但尚無取得共識的最佳方案。

4、免疫球蛋白

  免疫球蛋白治療妊娠合併APS給藥方法在妊娠的早、中期的第一個月用免疫球蛋白400mg/kg.d-1,連用5天,同時長期服用阿司匹林80mg.d-1。經過治療后病人血清中IgGACL效度下降,基本上都分娩出健康嬰兒,分娩后檢測治盤組織亦無明顯組織學異常。

抗心磷脂抗體與乙型肝炎感染

  抗心磷脂抗體是一種自身抗體,常見於自身免疫病及抗磷脂抗體綜合征患者中,但也在許多傳染病特別是病毒引起的疾病如HIV感染,腮腺炎、甲型肝炎丙型肝炎中檢出。   有學者研究 抗心磷脂抗體(ACA)在乙型肝炎病毒(HBV)感染中的流行情況,結果表明,HBV感染者ACA陽性率(15.43%)與正常對照組(3.92%)相比有顯著性升高,在HBV感染中,肝功能異常者ACA陽性率明顯于肝功能正常者。結果提示,ACA可常見於乙型肝炎感染者,並可能與乙型肝炎的病情有關。目前認為乙型肝炎的組織損傷主要是由於機體的免疫應答所致。已有的研究表明,HBV可引起一系列的自身免疫現象。正常人群的ACA陽性率僅為0%-7.5%,可見ACA作為一種自身免疫抗體,可能參與了HBV感染者的自身免疫反應。陳智平等通過對HBV感染者不同肝功情況下的ACA陽性率檢測,發現肝功能異常者ACA陽性率(21.51%)明顯高於肝功能正常者(7.25%)和正常者,而肝功能正常者ACA陽性率和正常結照組相近,認為ACA升高可能與HBV感染無關,而與HBV感染者的病情嚴程度有關。 ACA是一組異質性抗體,主要與心磷脂的磷脂部分結合,但對其異質性的本質,作用的靶抗原及其致病機理仍未十分清楚。有研究表明,ACA可與血管內皮細胞的磷脂成分結合,破壞血管內皮細胞的結構和功能,也可與血管內皮細胞的磷脂結合形成免疫複合物,激活補體系統,從而造成其損傷。由於帶負電荷的磷脂是肝細胞膜的主要構成成分,因此,在肝功能異常的HBV感染者中ACA陽性率較高,可能是ACA與肝細胞膜的磷脂結合,從而破壞肝細胞的結構和功能,也可能與肝功能異常者免疫調節功能紊亂有關。ACA和HBV在肝細胞損害過程中是否存在協同作用,或者ACA僅是HBV引起機體自身免疫反應的伴隨物,值得進一步研究。曾報道在ACA陽性的慢性丙型肝炎病人中,血小板減少、血栓形成、肝硬化門脈高壓的發生率較高,在乙型肝炎患者中是否存在這種現象,ACA陽性能否作為乙肝病人出現血栓形成、血小板減少等徵候的指征,亦有待進一步研究。   ACA是近年來研究較多的一種自身抗體,由於帶負電荷的磷脂是單位膜的主要構成成分,在體內分佈很廣,ACA可能在某些疾病發病過程的多個環節中發揮作用。HBV感染者血清ACA的檢測為研究該病的發病機理提供了一條新的途徑。