慢性乙型肝炎

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慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的一種世界性疾病發展中國家發病率高,據統計,全世界無癥狀乙肝病毒攜帶者(HBsAg攜帶者)超過2.8億,我國約占1.3億。多數無癥狀,其中1/3出現肝損害臨床表現。目前我國有乙肝患者3000萬。乙肝的特點為起病較緩,以亞臨床型及慢性型較常見。無黃疸型HBsAg持續陽性者易慢性化。本病主要通過血液、母嬰和性接觸進行傳播乙肝疫苗的應用是預防和控制乙型肝炎的根本措施。

什麼是慢性乙型肝炎

  1.HBeAg 陽性慢性乙型肝炎血清HBsAg、HBV DNA 和HBeAg 陽性,抗-HBe 陰性,血清ALT 持續或反覆升高,或肝組織學檢查有肝炎病變。   2.HBeAg 陰性慢性乙型肝炎血清HBsAg 和HBV DNA 陽性,HBeAg 持續陰性,抗-HBe 陽性或陰性,血清ALT 持續或反覆異常,或肝組織學檢查有肝炎病變。   根據生化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果,上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度

肝組織病理學特點

  慢性乙型肝炎的肝組織病理學特點   明顯的匯管區炎症浸潤的炎症細胞主要為淋巴細胞,少數為漿細胞巨噬細胞;炎症細胞聚集常引起匯管區擴大,並可破壞界板引起界面肝炎 (interface hepatitis ) ,又稱碎屑樣壞死 (piecemeal necrosis) 。匯管區炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進展

慢性乙型肝炎

的特徵XX變。小葉內肝細胞變性、壞死,包括融合性壞死和橋形壞死等,隨病變加重而日趨顯著。肝細胞炎症壞死、匯管區及界面肝炎可導致肝內膠原過度沉積,肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重,可引起肝小葉結構紊亂,形成假小葉並進展為肝硬化。   免疫組織化學法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg 和HBcAg 表達。HBsAg 胞漿瀰漫型和胞膜型,以及HBcAg 胞漿型和胞膜型表達提示HBV 複製活躍;HBsAg 包涵體型和周邊型及HBcAg 核型表達則提示肝細胞內存在HBV。   慢性乙型肝炎肝組織炎症壞死的分級 (G)、纖維化程度的分期 (S),目前國際上常用Knodell HAI 評分系統,亦可採用Ishak、Scheuer 和Chevallier 等評分系統或半定量計分方案,了解肝臟炎症壞死和纖維化程度,以及評價藥物療效

治療的目標

  慢性乙型肝炎治療的目標   最大限度地長期抑制消除HBV,減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化,延緩和阻止疾病進展,減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC 及其併發症的發生,從而改善生活質量和延長存活時間。   慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒免疫調節、抗炎保肝、抗纖維化和對症治療,其中抗病毒治療是關鍵,只要有適應證,且條件允許,就應進行規範的抗病毒治療。

干擾素治療

治療綜述

  薈萃分析表明,HBeAg 陽性患者經普通干擾素α (普通IFN α) 治療4~6 個月后,治療組和未治療組HBV DNA 轉陰率 (雜交法) 分別為37% 和17%,HBeAg 轉陰率分別為33%和12%,HBsAg 轉陰率分別為7.8% 和1.8% ,其療效與基線血清ALT 水平和肝組織學病變程度呈正相關[39] (Ⅱ)。有關HBeAg 陰性患者的4 次隨機對照試驗表明,治療結束時應答率為38%~90% ,但持久應答率僅為10%~47% ( 平均24%) [40, 41] (Ⅰ)。有人報道,普通IFNα 療程至少1 年才能獲得較好的療效[42-44](Ⅱ)。   普通IFN α (5MU 皮下注XX,每日1 次) 治療慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出現ALT 升高,少數患者甚至出現黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時,肝功能失代償的發生率為<1%[45] (Ⅱ)。   國際多中心隨機對照臨床試驗顯示,用聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFNα-2a) (40 KD) 治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎 (87%為亞洲人) 48 周並停葯隨訪24 周, HBeAg 血清學轉換率為32%[46, 47];BeAg 陰性患者 (60%為亞洲人) 治療48 周后隨訪24 周,HBV DNA <2×104 拷貝/ml 的患者為43%[48] ,隨訪48 周時為42%。亞太地區一項II 期臨床研究顯示,每周1 次PegIFN α-2a (40 KD) 治療24 周,隨訪24 周時的HBeAg 血清學轉換率高於普通IFNα (32%:25%,P<0.05)[49]。單用PegIFNα-2b (12 KD) 或與拉米夫定聯合應用治療HBeAg 陽性慢性乙型肝炎52 周,停葯后隨訪26 周,兩組HBeAg 血清學轉換率均為29%[6]。PegIFN α-2a (40 KD) 在我國已被批准用於治療慢性乙型肝炎。   對普通IFNα治療后複發的患者,再用普通IFNα治療仍可獲得療效[42, 50] (Ⅱ),亦可換用其他普通干擾素α亞型、PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 類似物治療 (III)。

預測因素

  干擾素抗病毒療效的預測因素   有下列因素者常可取得較好的療效:   (1) 治療前高ALT 水平;   (2) HBV DNA< 2×108 拷貝/ml;   (3) 女性;   (4) 病程短;   (5) 非母嬰傳播;   (6) 肝臟纖維化程度輕;   (7) 對治療的依從性好;   (8) 無HCV、HDV 或HIV 合併感染者。   其中治療前HBV DNA 、ALT 水平及患者的性別是預測療效的主要因素[51-54](II)。治療12 周時的早期病毒學應答對預測療效也很重要。

監測和隨訪

  干擾素治療的監測和隨訪   治療前應檢查:(1) 生化學指標,包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能;(2) 血常規甲狀腺功能、血糖尿常規;(3) 病毒學標誌,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態或水平;(4) 對於中年以上患者,應作心電圖檢查和測血壓;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人絨毛膜促XX激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。   治療過程中應檢查:   (1) 開始治療后的第1 個月,應每1~2 周檢查1 次血常規,以後每月檢查1

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次,直至治療結束;   (2) 生化學指標,包括ALT 、AST 等,治療開始后每月1 次,連續3 次,以後隨病情改善可每3 個月1 次;   (3) 病毒學標誌,治療開始后每3 個月檢測1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;   (4) 其他,每3 個月檢測1 次甲狀腺功能、血糖和尿常規等指標;如治療前就已存在甲狀腺功能異常,最好先用藥物控制甲狀腺功能異常,然後再開始干擾素治療,同時應每月檢查甲狀腺功能;治療前已患糖尿病者,也應先用藥物控製糖尿病,然後再開始干擾素治療;   (5)應定期評估精神狀態,尤其是對出現明顯抑鬱症和有自殺傾向的患者,應立即停葯並密切監護。

不良反應及其處理

  干擾素的不良反應及其處理[53]   干擾素的主要不良反應包括:   1.流感癥候群表現為發熱寒戰頭痛肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注XXIFN α,或在注XX干擾素同時服用解熱鎮痛葯,以減輕流感樣癥狀 (III)。隨療程進展,此類癥狀可逐漸減輕或消失。   2.一過性骨髓抑制主要表現為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數≤1.0×109/L,血小板 < 50×109/L,應降低IFN α 劑量;1~2 周后複查,如恢復,則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數≤0.75×109/L,血小板 < 30×109/L,則應停葯。對中性粒細胞明顯降低者,可試用粒細胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (Ⅲ)。   3.精神異常可表現為抑鬱、妄想症、重度焦慮精神病癥狀。因此,使用干擾素前應評估患者的精神狀況,治療過程中也應密切觀察。抗抑鬱葯可緩解此類不良反應 (III),但對癥狀嚴重者,應及時停用IFN α。   4.干擾素可誘導產生自身抗體和自身免疫性疾病包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體抗胰島素抗體。多數情況下無明顯臨床表現,部分患者可出現甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少銀屑病白斑、類風濕XX節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等,嚴重者應停葯。   5.其他少見的不良反應包括腎臟損害 (間質性腎炎腎病綜合征急性腎衰竭等)、心血管併發症 (心律失常、缺血性心臟病心肌病等)、視網膜病變、聽力下降間質性肺炎等,發生上述反應時,應停止干擾素治療。

干擾素治療的禁忌證

  干擾素治療的絕對禁忌證包括:妊娠、精神病史 (如嚴重抑鬱症)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞計數 <1.0 × 109/L 和治療前血小板計數 <50 × 109/L。   干擾素治療的相對禁忌證包括:甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑鬱症史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓總膽紅素>51 μmol/L 特別是以間接膽紅素為主者。

核苷(酸)類似物治療

拉米夫定 (lamivudine)

  國內外隨機對照臨床試驗表明,每日口服100 mg 可明顯抑制HBV DNA 水平, HBeAg 血清學轉換率隨治療時間延長而提高,治療1、2、3、4 和5 年後HBeAg 血清轉換率分別為16% 、17% 、23%、28%和35%[55] ;治療前ALT 水平較高者,一般HBeAg 血清學轉換率也較高[56-60] 。長期治療可以減輕炎症,降低肝纖維化和肝硬化的發生率[1, 2]。隨機對照臨床試驗表明,本葯可降低肝功能失代償和HCC 發生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能,延長生存期[61-63] 。國外研究結果顯示,拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似,安全性良好[64, 65] 。   對乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定與HBIG 聯用,可明顯降低肝移植后HBV 再感染,並可減少HBIG 劑量。   隨用藥時間的延長患者發生病毒耐葯變異比例增高 (第1、2、3、4 年分別為14% 、38%、49% 和66%)[55, 66, 67], 從而限制其長期應用。部分病例在發生病毒耐葯變異後會出現病情加重,少數甚至發生肝功能失代償[68]。另外,部分患者在停用本葯后,會出現HBV DNA 和ALT 水平升高69],個別患者甚至可發生肝功能失代償。我國SFDA 已批准拉米夫定用於肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

阿德福韋

  阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)   目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體,在體內水解為阿德福韋發揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5』-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明,在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA 複製[70], 應用1、2、3年時的HBV DNA轉陰率 (<1000 拷貝/ml) 分別為28%、45%和56%,HBeAg血清學轉換率分別為12%、29% 和43%;其耐葯發生率分別為0%、1.6%和3.1% [71];治療HBeAg 陰性者1、2、3年的耐葯發生率分別為0%、3.0%和5.9%~11% [72- 74] 。本葯對拉米夫定耐葯變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75, 76]。在較大劑量時有一定腎毒性,主要表現為血清肌酐的升高和血磷的下降,但每日10 mg 劑量對腎功能影響較小[77],每日10 mg ,治療48~96 周,約有2%~3% 患者血清肌酐較基線值上升>0.5mg /dl (44.2 μmol/L) 。因此,對應用阿徳福韋酯治療者,應定期監測血?#91;肌酐和血磷。   阿德福韋酯已獲我國SFDA 批准用於治療慢性乙型肝炎,其適應證為肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。本葯尤其適合於需長期用藥或已發生拉米夫定耐葯者。

恩替卡韋 (entecavir)

  恩替卡韋是環戊酰鳥苷類似物。II/III 期臨床研究表明,成人每日口服0.5 mg 能有效抑制HBV-DNA 複製,療效優於拉米夫定[78, 79];III 期臨床研究表明,對發生YMDD 變異者將劑量提高至每日1mg 能有效抑制HBV DNA 複製[80]。對初治患者治療1 年時的耐葯發生率為0,但對已發生YMDD 變異患者治療1 年時的耐葯發生率為5.8%[81] 。我國SFDA 也已批准用於治療慢性乙型肝炎患者。

治療時的監測和隨訪

  應用核苷 (酸) 類似物治療時的監測和隨訪   治療前檢查:(1) 生化學指標包括ALT 、AST、膽紅素、白蛋白等;(2) 病毒學標誌包括HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 的基線狀態或水平;(3) 根據病情需要,檢測血常規、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外,有條件的單位治療前後可行肝穿刺檢查。   治療過程中應對相關指標定期監測和隨訪,以評價療效和提高依從性:(1) 生化學指標治療開始后每月1 次,連續3 次,以後隨病情改善可每3 個月1 次;(2) 病毒學標誌治療開始后每3 個月檢測1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA;(3) 根據病情需要,檢測血常規、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指標。   無論治療前HBeAg 陽性或陰性患者,于治療1 年時仍可檢測到HBV DNA ,或HBV DNA 下降<2 log10 者,應改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1~3 個月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者,不可輕易停葯。

免疫調節治療

  免疫調節治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一,但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1 可增強非特異性免疫功能,不良反應小,使用安全,對於有抗病毒適應證,但不能耐受或不願接受干擾素和核苷 (酸) 類似物治療的患者,有條件可用胸腺肽α1 1.6mg ,每周2 次,皮下注XX,療程6 個月 (II-3)。

其他藥物及中藥

  其他抗病毒藥物及中藥治療   苦參素 (氧化苦參鹼) 系我國學者從中藥苦豆子中提取,已製成靜脈內和肌肉內注XX劑及口服製劑。我國的臨床研究表明,本葯具有改善肝臟生化學指標及一定的抗HBV 作用[82-84] 。但其抗HBV 的確切療效尚需進一步擴大病例數,進行嚴格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。   中醫中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛,但多數藥物缺乏嚴格隨機對照研究,其抗病毒療效尚需進一步驗證。

圖書信息

  書 名: 慢性乙型肝炎   作 者:王垂傑   出版社: 中國中醫藥出版社   出版時間: 2010年10月1日   ISBN: 9787513200288   開本: 16開   定價: 26.00元

內容簡介

  《慢性乙型肝炎》隨著醫學的發展和科技的進步,人類疾病譜發生了巨大的變化,人們對疾病的認識也不斷深入,對健康水平和生活質量提出了更高的要求。而中醫藥在治療常見病、疑難病及調理「亞健康」狀態等方面都具有明顯優勢。為了更好地普及中西醫治療常見疾病的方法,我們總結整理了長期從事相關疾病治療的臨床醫療工作者的經驗,廣泛搜集中西醫最新研究成果,編寫了一套關於冠心病肺癌慢性腎功能衰竭慢性阻塞性肺疾病、慢性乙型肝炎、抑鬱症六種疾病的科普系列圖書。每個分冊均以西醫病名命名,以增加中西醫之間的接觸點、親和力。

圖書目錄

  第一章 肝臟和肝臟疾病   第二章 肝臟疾病的主要檢查手段   第三章 病毒性肝炎概述   第四章 乙型肝炎病毒   第五章 乙型肝炎發病的地區分佈傳播途徑   第六章 乙型肝炎的致病特點   第七章 乙型肝炎的臨床表現和發展過程   第八章 乙型肝炎診斷與檢查的常識   第九章 乙型肝炎的預防   第十章 乙型肝炎的治療   第十一章 乙肝病人自我調養   第十二章 無癥狀乙肝病毒攜帶者的自我保健   第十三章 特殊人群   第十四章 社會應正確對待乙型肝炎病人