神經生長因子

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神經生長因子(NGF)是神經營養因子中最早被發現,目前研究最為透徹的,具有神經元營養和促突起生長雙重生物功能的一種神經細胞生長調節因子,它對中樞及周圍神經元的發育分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。

定義

  神經生長因子 nerve growth factor 略稱NGF。在將小鼠肉瘤180移植于3日齡雞胚體壁時,與移植片連接的脊髓感覺神經節及交感神經節XX20%—40%,基於比克爾(E.D.Bueker,1948)的這一發現,科恩(S.Cohen,1954)等從小鼠肉瘤180和37中成功地分離出具有同一活性的核蛋白質,以後從蛇毒中分離出具有千倍活性(Cohen,R.Levi-Montalcini,1956)和從小鼠顎下腺分離出具有萬倍活性的蛋白質(Cohen,1960),這種蛋白質被稱為神經生長因子。科

神經生長因子對神經元生長的促進作用

恩等認為,其有效成分分子量約為2.2萬的蛋白質,由兩個亞單位構成的二合體或多合體顯有活性。另一方面,瓦恩(S.Varon,1967)認為,活性成分是分子量約為14萬的蛋白質,具有分子量約為3萬的α、β、γ三種亞單位,僅β表現有NGF活性。將精製的NGF注XX于雞胚或初生小鼠,則發育中的感覺和交感神經節細胞有絲分裂頻率增高,細胞數增加,神經節體積顯著XX。將兔的NGF血清注XX於懷孕小鼠或初生小鼠等哺乳類,則生出來的幼體及實驗個體的交感神經細胞出現選擇性壞死免疫去交感)。對於培養中的神經節,其促進纖維生長和再生效果也是顯著的,例如對7日齡的雞胚分離的感覺神經節的培養,若向培養液中加NGF(0.01毫克/毫升),則在24小時內在神經節周圍即可見到神經纖維呈旺盛的放XX狀伸長(暈圈效應),這種現象可被用於鑒定NGF的效果。NGF含于馬、豬的顎下腺和小鼠肉瘤、小鼠胚胎及成體的交感神經細胞、小鼠尿和唾液、雞胚的多種器官和一切哺乳類的血清中。   神經生長因子(NGF)是神經營養因子中最早被發現,目前研究最為透徹的,具有神經元營養和促突起生長雙重生物學功能的一種神經細胞生長調節因子,它對中樞及周圍神經元的發育、分化、生長、再生和功能特性的表達均具有重要的調控作用。NGF包含α、β、γ三個亞單位,活性區是β亞單位, 由兩個118個氨基酸組成的單鏈通過非共價鍵結合而成的二聚體,與人體NGF的結構具有高度的同源性,生物效應也無明顯的種間特異性。   αNGF亞基 功能尚不清楚(紅色)   γ亞基 具有蛋白酶活性(綠 色)   β亞基 具有生物活性的NGF(藍色)

研究歷程

  1953年 義大利科學家Levi-Montalcini發現了NGF。   1960年 美國科學家Cohen提取純化NGF,證

NGF(神經生長因子)蛋白的立體結構

[1]明其生物活性。   1970年 Cohen證明NGF是個複合蛋白。   1984年 NGF的研究重點從周圍神經系統拓展到中樞神經系統,乃至非神經系統。   1986年 Montalcini和Cohen因對NGF研究的傑出而榮獲諾貝爾生理醫學獎。   90年代 國內外多家製藥公司和藥物研究機構相繼開始進行NGF開發研究。   2001年 北京聖日醫藥科技發展有限公司第一個獲得中國SDA頒發NGF新葯證書。   2002年 武漢海特生物製藥股份有限公司和北京聖日合作開始了NGF產業化進程。   2003年1月6日 世界上第一個神經生長因子——金路捷在武漢海特上市。

NGF在機體中的分佈

  NGF在人體內主要分佈于腦、神經節、虹膜心臟、脾、胎盤組織成纖維細胞平滑肌骨骼肌、膠質細胞、雪旺氏細胞等。

製備來源

  (1)雄性小鼠頜下腺 :與人類NGF有90%同源性   (2)牛精漿   (3)蛇毒   (4)豚鼠攝護腺

理化特性

  (1)7s NGF:分子量接近140kD,沉降係數為7s的複合物.它由α,β,γ三個亞單位和鋅離子構成。其生物活性位於β亞單位。β亞單位是2條由118個氨基酸組成的單鏈,通過非共價鍵結合而成的二聚體。   (2)2.5s NGF:分子量13~14kD,沉降係數為 2.5s。其結構與β亞基基本相同。故又稱β-NGF。

受體分類

  (1)膜受體:   低親和力受體:快NGF受體,跨膜糖蛋白,分細胞外部分、跨膜連接區、胞漿部分,具有G蛋白偶聯的信號轉導功能。   高親和力受體:慢NGF受體,跨膜糖蛋白,具有酪氨酸蛋白激酶活性。   (2)核受體

受體存在部位

  外周神經系統:交感神經元、感覺神經元。   中樞神經系統:膽鹼能神經元、腎上腺素能神經元、肽能神經元、脊髓運動神經元腦幹運動神經元、中腦三叉核神經元、視網膜節細胞、小腦部分神經元。

神經生長因子的作用機理

  NGF與受體結合,通過受體介導的內吞機制產生內在化,形成由軸膜包繞、含有NGF、並保持其生物活性的小泡,經軸突沿微管逆行轉運至胞體,經酪氨酸蛋白激酶、脂酰肌醇鈣、內源性腺苷酸等第二信使體系的轉導,啟動一系列級聯反應,對靶細胞的某些結構或功能蛋白基因表達進行調控而發揮其生物效應。   1986年義大利科學家李維-蒙他西尼(Levi-Montalcini)通過實驗證明:神經生長因子(NGF)可促使腦神經再生,並因此獲得第86屆諾貝爾生理獎和醫學獎。這一發現引起醫學界極大轟動。   李維和科恩研究發現NGF主要作用是:1,在機體發育過程中促使神經系統生長發育;   2,在機體成熟后對正常神經細胞有營養保護作用;   3,神經損傷(如血管意外腦外傷)后可促使神經元再生和功能恢復;   4,提高學習和記憶功能。

NGF 生物效應

  發育期   誘導神經纖維定向生長   刺激胞體和樹突

注XX用鼠神經生長因子

的發育   增加神經纖維支配區的密度   促進神經元的分化發育   能使感覺神經,交感神經節數目增加,體積XX,纖維延長   成熟期   NGF和NGF受體的水平和分佈都明顯減少,主要效應神經對NGF的依賴性也顯著降低,只有部分交感神經元仍需依賴NGF存活。   神經損傷后   NGF受體增加,反映在損傷修復過程中對NGF的   需求。   靶區NGF的水平也明顯升高。

神經生長因子的神經營養作用

  在胚胎髮育的一定時期內,NGF為效應神經元生存所必須。體外實驗證實,如果培養液中不加NGF,神經細胞即不能長出軸突,也不能存活。NGF及其受體也廣泛分佈于中樞神經系統,由海馬和腦皮質產生的NGF可通過膽鹼能神經逆行運輸至前腦基底核,維持膽鹼能神經元的存活和功能。在胚胎髮育早期,中樞NGF的含量決定膽鹼能神經的密度。在無膽鹼能神經支配的小腦區和下丘腦,NGF含量也較高,表明除膽鹼能神經外,NGF對其他類神經元也有營養作用。

神經生長因子的神經保護作用

  當NGF的效應神經元受到損傷時,例如切斷軸突、藥物損害,甚至缺血缺氧等,神經元將發生一系列的病理改變,包括死亡,實驗研究證實NGF通過:   (1)抑制毒性氨基酸的釋放;   (2)抑制鈣離子超載;   (3)抑制超氧自由基的釋放;   (4)抑制細胞凋亡等機制而明顯減輕或防止這些繼發XX理損害的發生。

神經生長因子的促神經生長作用

  如上所述,在切斷軸突后給予NGF將減少某些神經元的變性與死

NGF對脊髓軸突生長的影響

亡,無疑這將有助於提高軸突再生的可能性。同時它還影響軸突再生開始的時間和參與再生的神經元數目以及再生神經的質量和速度。

神經生長因子在神經系統以外的作用

  · NGF的非神經系統作用主要表現在影響免疫細胞的活性,進而調節免疫系統功能。神經生長因子不但調節神經系統功能,而且也是一種免疫調節因子。   · NGF可以抑制某些腫瘤的有絲分裂,促其向良性分化。   · NGF促進創口組織的修復反應,促進創口愈合。

目前國內的神經生長因子的醫藥產品

  目前國內的神經生長因子的醫藥產品主要有以下三個:蘇肽生、金路捷和恩經復   蘇肽生   通用名:注XX用鼠神經生長因子   【主要成分】 本品主要成分系從小鼠頜下腺中提取的神經生長因子,是一種分子量為26.5KD的生物活性蛋白。   【適 應 症】 本品具有促進神經損傷恢復的作用,用於治療視神經損傷在各科的應用舉例如下:   1、眼科:急性和遷延性視神經、視網膜、角膜損傷;視神經炎;神經性角膜炎過敏性結膜炎;視網膜脫離弱視視神經萎縮糖尿病性視網膜病變手術或變性損傷;青光眼角膜潰瘍等。   2、神經外科:腦、脊髓損傷;脊髓移植。   3、骨科四肢神經損傷;坐骨神經損傷坐骨神經痛多發性神經炎椎間盤痛;神經斷裂及退行XX變。   4、神經內科:急性腦血管(腦梗塞腦出血)性中樞神經損傷;腦萎縮帕金森病痴呆癲癇神經衰弱神經性頭痛重症肌無力多發性硬化;杭廷頓舞蹈症等疾病。   5、兒科新生兒缺血缺氧性腦病小兒腦癱腦炎後遺症。   6、內分泌科糖尿病末梢神經炎。   【用法用量】   1.臨用前每瓶注XX用鼠神經生長因子用ml氯化鈉注XX液(或滅菌注XX用水)溶解。   2.肌肉注XX,每次30ug,一日1次,3-6周為一個療程。   【不良反應】   臨床實驗中發現有注XX部位局部疼痛,偶見蕁麻疹。   【規 格】   30ug(生物學活性≧15000AU)/瓶   【貯 藏】   于2-8℃避光保存。   金路捷   通用名: 注XX用鼠神經生長因子   [主要成分]   本品主要成分系從小鼠頜下腺中提取純化的神經生長因子(mNGF),沉降係數2.5S,分子量13.5KD,純度≥98%,比活性≥22.5萬AU/mg蛋白。成品含5%苷露醇和0.1%人血蛋白作保護劑。   [性 狀]   本品為白色凍干疏鬆體。按瓶標示量后溶液應為無色澄明液體,不應有異物、渾濁和沉澱。   [藥理作用]   大鼠體內試驗結果表明:本品可改善由己二酮和丙烯酰胺造成的大鼠中毒性周圍神經病所致的肢體運動功能障礙,縮短神經-肌肉動作電位潛伏期,並提高神經-肌肉動作電位幅度。組織病理學檢查結果表明,本品有減輕動物脛神經髓鞘腫脹發生率和降低變性脛神經纖維數量等作用。以上結果提示本品可能有促進神經損傷修復的作用。   [臨床應用]   正己烷中毒性周圍神經病。   1)周圍神經損傷與周圍神經病。如視神經損傷、神經離斷傷、正己烷中毒等   2)顱腦外傷   3)急性腦血管病、腦萎縮、帕金森病、早老性痴呆   4)脊髓損傷   5)新生兒缺血缺氧性腦病、小兒腦癱   大量文獻證實金路捷(NGF)已用於治療以上疾病。   [用法用量]   本品用2ml注XX用水溶解,肌肉注XX,一天一次,每次1支規格20ug(≥9000AU)/支,四周為一療程,可遵醫囑多療程連續給葯兒童用藥請遵醫囑。(用法與用量請遵醫囑)   [不良反應]   1.無嚴重不良反應。臨床試驗中未發現有肝,腎,心臟等功能損害。   2. 用藥后常見注XX部位痛或注XX側下肢疼痛,一般無須處理。個別癥狀較重者,口服鎮痛劑即可緩解   3.偶見其他癥狀(如頭暈失眠),發生率與安慰劑組比較無顯著差別。    [禁 忌]   對本品過敏者禁用。    [注意事項]   1、過敏體質者慎用;   2、本品加註XX用水震蕩后即可完全溶解,如有不溶的沉澱、混濁或絮狀物時不可使用;   3、使用前應仔細檢查藥瓶,如有裂縫活破損等異常情況不可使用。   4、用藥過程中,如有任何不適應癥狀及時與醫生聯繫詢問。   [孕婦哺乳期婦女用藥]   本品對神經細胞有促進生長、發育的作用,建議孕婦劑哺乳期婦女慎用。   [規 格]   每支生物活性大於等於9000AU,含mNGF20ug。   [貯 藏]   2~8℃避光保存。   恩經復   通用名:注XX用鼠神經生長因子   【主要組成】 本品主要成分系從小鼠頜下腺提取的神經生長因子(mNGF),沉降係數2.5g,分子量13.5Kd,純度≥98%,比活性≥5.0×105AU/mg蛋白,成品中含5%甘露醇和1%人血白蛋白作保護劑。   【性狀】   本品為白色凍干疏鬆體。按瓶標示量溶解后溶液為無色澄明液體,不應有異物,混濁和沉澱。   【藥理毒理】   藥理作用: 大鼠體內試驗結果表明:本品可改善由己二酮和丙烯胺造成的大鼠中毒性周圍神經病所致的肢體運動功能障礙,縮短神經-肌肉動作電位潛伏期,並提高神經-肌肉動作電位幅度。組織病理學檢查結果表明,本品有減輕動物脛神經的髓鞘腫脹發生率和降低變性脛神經纖維數量等作用。以上結果提示本品可能有促進損傷神經恢復的作用。   毒理研究: 重複給葯的毒性試驗結果表明:1)Wistar大鼠肌注本品劑量分別為30μg/kg、60μg/kg和120μg/kg,連續給葯12周,僅見120μg/kg劑量組的動物在給葯28天後出現食慾減低,體重增長延緩,活動減少等。2)雜種犬肌注本品高劑量為17.8μg/kg,連續給葯60天後,動物未見明顯毒XX。 上海種小鼠的一般XX毒性、致畸敏感期圍產期毒性試驗結果表明:劑量在高達200μg/kg時,對動物的生育力、胚胎器官形成及時F1代仔鼠的發育無明顯的影響。   【葯代動力學】   目前尚無人體葯代動力學資料。   【適應症】   正己烷中毒性周圍神經病。   【用法用量】   本品用2ml注XX用水溶解,肌肉注XX。一天1次,每次1支,4周為一療程,根據病情經重可遵醫囑多療程連續給葯。   【不良反應】   1.無嚴重不良反應。臨床試驗中未發現有肝、腎、心臟等功能損害。 2.用藥后常見注XX部位痛或注XX側下肢疼痛(發生率分別為85%和29%),一般不需處理。 個別癥狀較重者,口服鎮痛劑即可緩解。   3.偶見其它癥狀(如頭暈、失眠等),發生率與安慰劑組比較無明顯差別。   【禁忌症】   對本品過敏者禁用。   【注意事項】   1.過敏體質者慎用。   2.本品加註XX用水振蕩后即可完全溶解,如有不溶的沉澱、混濁或絮狀物時不可使用。   3.使用前應仔細檢查藥瓶,如有裂縫或破損等異常情況時不可使用。   4.用藥過程中,如有任何不適癥狀及時與醫生聯繫詢問。   【孕婦及哺乳期婦女用藥】   本品對神經細胞有促進生長、發育的作用,建議孕婦及哺乳期婦女慎用。   【兒童用藥】   因目前尚沒有兒童應用本品的資料,故兒童用藥請遵醫囑。   【老年患者用藥】   尚不明確。

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