血小板無力症

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血小板無力症1918年由Glanzmann首先報道本病,故本病又稱「Glanzmann病(Glanzmann thrombasthenia,GT)」,是一種遺傳出血病。特點為血細胞對多種生理誘聚劑反應低下或缺如,由血小板膜蛋白Ⅱb(GPⅡb) 和(或)Ⅲa(GPⅢa)質或量的異常引起。1990年國際血栓止血學會標準化委員會將GT定義為由於GPⅡb或GPⅢa基因缺陷引起的血小板對多種誘聚劑(如腺苷磷酸凝血酶、膠原等)的先天遺傳性無聚集或反應減低。

流行病學

  本病呈染色體隱性遺傳,是一種少見病,近親婚配人群中較為常見。國內報道100多例患者,男女例數基本相當。

病因

  本病是由於血小板膜糖蛋白Ⅱb(GPⅡb)和(或)Ⅲa(GPⅢa)質或量的異常引起。GPⅡb-Ⅲa複合物是鈣依賴性多聚體,是纖維蛋白原受體,也能結合vWF、纖維結合蛋白和血栓敏感蛋白,在各種生理誘聚劑,如ADP、TXA2的作用下,介導血小板聚集。因此受體的異常可導致血管損傷處血小板血栓不能形成發生出血不止或淤斑。   GPⅡb-Ⅲa受體同時也能幫助血小板α顆粒攝取纖維蛋白原,因此,GT患者血小板纖維蛋白原水平顯著下降。GPⅡb-Ⅲa複合物是連接膜外側的纖維蛋白原和膜內側的肌動蛋白絲主要附著點,參與血塊回縮功能故GT患者常出現血塊回縮不良。

發病機制

  研究表明,GPⅡb與GPⅢa在粗面內質網內合成后很快地形成複合物,複合物形成有助於防止糖蛋白被蛋白溶解酶消化。GPⅡb和GPⅢa都為血小板受體功能所必需,因此,兩者之一的缺陷均可導致相同功能障礙。   GPⅡb和GPⅢa是由不同的基因編碼,它們均位於17號染色體(17q21~23)20世紀90年代以後對GT的基因缺陷的研究進展很快,已經發現的基因突變類型包括點突變缺失和XX基因突變還可以引起變異型GT血小板儘管有足量的GPⅡb-Ⅲa,但是,GPⅡb-Ⅲa四級結構異常,不具備受體活性同樣不能結合纖維蛋白原。本病純合子型患者的血小板膜GPⅡb和GPⅢa含量可降至正常者5%以下,雜合子含量也可降至正常人約60%。   本病患者磷酸甘油醛脫氫酶、丙酮酸激酶谷胱苷肽過氧化物酶和谷胱苷肽還原酶異常,活力降低從而使血小板功能和血塊回縮不良。

臨床表現

  雜合子患者一般無出血表現,純合子患者出血明顯,往往在幼年期即有出血表現,如出生時臍帶出血、皮膚淤斑、鼻出血牙齦出血外傷手術分娩異常可引起嚴重出血,但是無深部血腫。女性患者可有月經過多顱內出血內臟出血關節出血少見。   本病出血嚴重程度不一,有報道出血致死病例,有患者即使測不到GPⅡb-Ⅲa也只有輕微出血,出血嚴重程度和頻度與GPⅡb-Ⅲa缺失的程度無明顯關係。出血可隨年齡的增加而降低。

診斷

  根據家族史,以及上述臨床出血癥狀實驗室檢查不難診斷,有條件的單位可以開展基因分析。   全國第五屆血栓與止血學術會議修訂的診斷標準如下:   1.臨床表現   (1)常染色體隱性遺傳   (2)自幼有出血癥狀:表現為中度或重度皮膚黏膜出血女性可有月經過多,外傷后出血不止。   2.實驗室檢查   (1)血小板計數正常,血塗片上血小板散在分佈,不聚集成堆。   (2)出血時間延長。   (3)血塊收縮不良或正常。   (4)血小板聚集試驗:加ADP腎上腺素、膠原、凝血酶花生四烯酸均不引起聚集或對后3種誘導劑的聚集反應顯著減低,加瑞斯托霉素引起的聚集正常或減低。   (5)血小板膜GPⅡb/Ⅲa減少或有質的異常。   根據GPⅡb/Ⅲa量減少的程度或質的異常,可分為3型(表1) 。

血小板無力症

  鑒別診斷:   本病應與其他血小板計數和形態正常的血小板功能缺陷性疾病相鑒別。有些灰色血小板綜合征患者血塊回縮缺陷,但血小板聚集僅輕度異常,且缺乏血小板α顆粒分泌蛋白。緻密顆粒缺乏患者血小板二相聚集異常,但血塊回縮正常,遺傳方式為常染色體顯性遺傳。先天性無纖維蛋白原血症患者出血時間延長,但凝血試驗異常。   本病應與其他血小板計數及形態正常的血小板功能缺陷性疾病相鑒別   1.巨大血小板病 見表2。

血小板無力症

  2.繼發性血小板無力症 出現抑制血小板膜GPⅡb/Ⅲa纖維蛋白酶原受體功能的自身抗體或17號染色體異常使GPⅡb/Ⅲa生成減少均可引起繼發性血小板無力症基礎疾病多發性骨髓瘤、Evens綜合征和淋巴增殖性疾病(如霍奇金淋巴瘤)等,患者體內可出現抗GPⅡb、GPⅢa或GPⅡb/Ⅲa的抗體,而急性早幼粒白血病患者由於17號染色體易位可能使GPⅡb/Ⅲa生成減少或缺如。   3.遺傳性凝血因子缺乏症 如甲型或乙型血友病,與血小板無力症有某些相似臨床表現。但患者常有自發性出血,多數發生關節和肌肉出血,甚至引起關節畸形;出血嚴重程度與凝血因子Ⅷ或Ⅸ水平相關。這些均與血小板無力症不同。

檢查

  1.血小板計數和血小板形態正常,血小板分散無成簇現象。   2.出血時間明顯延長,血塊回縮大多不良束臂實驗陽性。   3.血小板對膠原的黏附性正常,而對玻珠柱的黏附性明顯下降。   4.血小板對各種濃度的ADP腎上腺素凝血酶和膠原等誘聚劑均不產生聚集反應,而對瑞斯托霉素和vWF誘導的聚集反應正常或減低。   5.血小板因子Ⅲ(PF3)有效性試驗降低。   6.血小板玻珠滯留實驗減低   7.血小板GPⅡb-Ⅲa減少、缺乏或結構異常。

治療

  本病是遺傳性疾病基因治療正在研究中。   1.局部出血可用壓迫止血。   2.出血嚴重時可以輸注血小板懸液,但是,多次輸注可引起同種免疫反應,且有GPⅡb-Ⅲa抗體形成,因此,最好輸注去除白細胞的AB0和HLA配型一致的單采血小板。   3.炔諾酮(婦康片)和避孕丸可以有效地控制月經,近年來有報道用重組人因子VⅡa取得較好的止血效果。雜合型患者為供體為HLA相合的出血嚴重的純合型患者進行骨髓移植癥狀可以明顯改善。   4.禁用抗血小板藥物 對於長期慢性失血者應補充鐵劑,必要時補充葉酸。保持口腔衛生,對於減少牙齦出血非常重要。   5.輕度出血患者 通常採用局部壓迫止血即可,如牙齦出血,局部使用吸收性明膠海綿及凝血酶即能控制。全身或局部使用抗纖溶藥物可作為牙齦出血和拔牙的輔助措施對於拔牙、XX環切、扁桃體摘除、分娩及其他需要外科處理的患者,應預防性輸注血小板直至創面完全愈合。鼻出血有時很難控制,甚至需要採取動脈結紮動脈栓塞方能止血。對於月經過多的女性患者可服用避孕藥。對於多數嚴重出血的患者,輸注血小板可能是最有效的措施,但反覆輸注有可能傳染病毒性疾病或產生同種免疫,後者導致血小板輸注無效。對於嚴重出血而血小板輸注無效的患者異基因骨髓移植可能有效,迄今已有2例異基因骨髓移植治療本病獲得成功的報道,但在考慮這種措施時應權衡利弊因為骨髓移植本身風險很大,

預后

  本病尚無根治方法,也缺乏預防自發性出血的措施,主要是對症治療。而本病預后較好。一組64例僅2例死於出血。另一組43例僅3例死於出血。日本全國性調查表明1976年患者為98人,病死率為6.8%;1991年患者為192人,病死率降至4.9%。

預防

  本病的預防措施為嚴禁近親婚配、開展遺傳咨詢產前檢查、避免外傷和手術、避免使用影響血小板功能的藥物。

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