慢性間質性腎炎

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慢性間質性腎炎(chronic interstitial nephritis),又稱慢性腎小管間質性腎炎(chronic tubulointerstitial nephritis),是以慢性腎小管間質性損害為主的腎間質疾病,病理表現以腎間質纖維化、間質單個核細胞浸潤和腎小管萎縮為主要特徵,起病初期可無腎小球血管受累,晚期則有不同程度腎小球硬化臨床以腎小管功能障礙為主,表現為尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒或 Fanconi 綜合征低鉀血症等,罕見水腫、大量蛋白尿和高血壓,晚期表現為慢性腎功能不全慢性間質性腎炎可由急性間質性腎炎演變而來,也可無急性炎症過程。

疾病病因

  慢性間質性腎炎可由多種病因所致,包括如下:① 遺傳性疾病:如家族性間質性腎炎、多囊腎髓質囊XX變及遺傳性腎炎;②藥物腎病非甾體抗炎葯馬兜鈴酸類藥物、環孢素順鉑等引起的腎損傷;③尿路疾病:梗阻性腎病、返流性腎病;④感染性疾病:各種病原體所致的慢性腎盂腎炎;⑤重金屬中毒:如鉛、鎘、鋰中毒;⑥物理性損害:如放XX性腎病;⑦系統性疾病:免疫性疾病系統性紅斑狼瘡乾燥綜合征球蛋白血症、慢性移植排斥反應)、代謝性疾病(尿酸性腎病、高鈣血症腎病、低鉀性腎病)、血液病多發性骨髓、輕鏈沉積病)等系統性疾病可引起慢性間質性腎炎。

發病機制

  慢性間質性腎炎發病機制研究如下:

腎小管間質損傷機制

    腎小管上皮細胞損傷是介導間質纖維化的主要始動機制,因病因不同,腎小管間質損傷的機制也不同。   (1)免疫損傷免疫複合物沉積、抗腎小管基底膜(tubular basement membrane,TBM)抗體和細胞介導的免疫反應均參與腎小管間質的損傷。藥物、某些毒素等可作為半抗原結合於 TBM,引起針對TBM 成分的免疫反應。自身免疫性疾病循環免疫複合物沉積于腎間質,導致腎小管上皮細胞損傷。抗腎小管基底膜腎炎中的抗 TBM 抗體可直接損傷腎小管上皮細胞。在上述抗體介導的損傷過程中,大量單個核細胞,尤其 T 細胞在間質浸潤,是間質性腎炎發生、發展的關鍵。   (2)藥物或毒物直接損傷:絕大多數毒物可直接損傷腎小管上皮細胞,尤其是近端腎小管上皮細胞。長期小劑量攝入關木通則通過誘導腎小管上皮細胞轉分化馬兜鈴酸代謝產物與細胞 DNA 形成馬兜鈴酰胺 -DNA 加合物等機制,導致腎小管損傷和腎間質纖維化;重金屬和化學毒物對腎組織細胞也具有高親和性,可直接造成腎毒性損害,改變細胞通透性及轉運功能,影響酶和核酸的功能,引起腎小管上皮細胞壞死凋亡。某些頭孢菌素類抗生素抑制腎小管上皮細胞內線粒體功能,造成細胞「呼吸窘迫」和損傷。止痛劑代謝產物在腎髓質中高度濃縮,直接損害腎小管上皮細胞膜,通過減少擴血管性攝護腺素引起腎組織缺血和腎小管間質慢性炎症內源性毒素對近端腎小管上皮細胞也有毒性,如輕鏈可XX細胞核、激活溶酶體,導致細胞脫屑和裂解、細胞質空泡變性微絨毛脫落等。   (3)感染:腎臟局部或全身細菌病毒感染可釋放細胞因子,如白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF) -α、轉化生長因子(TGF) -β等,引起腎間質中性粒細胞淋巴細胞和其他免疫細胞的趨化反應,導致局部炎症反應,釋放活性氧蛋白酶,損傷腎小管上皮細胞。   (4)代謝產物沉積:輕鏈和澱粉物質可直接沉積于腎小管基底膜和血管,引起腎小管萎縮和腎間質纖維化。腎間質尿酸鹽結晶沉積,可誘發單核 - 巨噬細胞浸潤,導致腎小管損傷和間質纖維化。   (5)梗阻或反流:尿路梗阻尿液排出受阻,使集合系統擴張、腎小管壓力增高,導致腎間質水腫炎性細胞浸潤。在膀胱輸尿管反流時,Tamm-orsfall 蛋白(THP)可誘發間質炎症反應。浸潤的單核細胞和T 細胞,可釋放一系列血管活性物質生長因子細胞因子、化學趨化因子、活性氧等,尤其是 TGF-β,促進腎臟纖維化。   (6)缺血缺氧:腎動脈狹窄以及放XX性腎病等均可引起腎臟局部缺血或低灌注。缺血、缺氧通過以下機制引起腎小管上皮細胞損傷:①細胞內三磷酸腺苷(ATP)明顯下降,Na+   -K+-ATP 酶活性下降,細胞內鈉離子氯離子濃度上升,鉀離子下降,細胞腫脹;② Ca   2+-ATP 酶活性下降,使細胞內鈣離子升高,線粒體腫脹,能量代謝異常;③細胞膜上   磷脂酶大量釋放,促使線粒體及細胞膜功能失常;④細胞內酸中毒;⑤ ATP 水平降低,引起血管收縮、血栓形成和小管間質損傷,最終導致腎臟纖維化;⑥腎臟低灌注導致血管緊張素 - 醛固酮系統激活並釋放大量細胞因子,引起血管收縮、腎小管上皮細胞凋亡、萎縮和間質纖維化。

細胞外基質產生過多

    炎性細胞浸潤、肌纖維細胞活化,導致細胞外基質(extracellular matrix,ECM)過度堆積,最終取代正常腎臟結構。各種誘因(如藥物、毒物、蛋白尿高血糖低氧等)可引起腎臟固有細胞(如腎小管上皮細胞)損傷,產生局部的微小病灶和炎性趨化因子,吸引炎性細胞浸潤。在促炎性介質(IL-6、IL-8、PDGF-β、TNF-α)和促纖維化因子 [ 如 TGF-β、TGF、PDGF、血漿纖溶酶原激活抑製劑(PAI)等 ] 的刺激下,間質成纖維細胞活化,腎小管上皮細胞向間充質細胞轉分化(epithelial to mesenchymal transition,EMT),以及來源於骨髓的纖維細胞不斷遷入,進而形成大量肌成纖維細胞群。肌成纖維細胞可分泌大量ECM 並在腎間質中堆積,引起細胞營養供給障礙、細胞死亡,形成無細胞的纖維性瘢痕組織

細胞外基質降解減少

    腎間質 ECM 堆積,不僅與 ECM 合成增加有關,也與 ECM 降解減少有關。纖溶系統和基質金屬蛋白酶家族在調控ECM 的合成和降解中起著重要的調控作用,許多促進或抑制纖維化的因素,均通過影響這些系統中的酶原活化過程及其內源性抑制因子水平,而調控ECM 的代謝。   慢性間質性腎炎的始動因素很多,但最終均導致間質纖維化和腎小管損傷。間質成纖維細胞活化、腎小管上皮細胞轉分化和間質炎性細胞浸潤是間質纖維化發生髮展的主要環節;慢性腎小管損傷,釋放趨化因子和細胞因子,促進 CD4 和 CD8 T 細胞、巨噬細胞在間質的浸潤;生長因子和細胞因子促使間質成纖維細胞增殖,細胞外基質沉積增加,形成間質纖維化;間質纖維化致球后毛細血管損傷,繼發腎小球缺血和腎功能進行性減退。[1-3]

臨床表現

  在南京軍區南京總醫院解放軍腎臟病研究所報道的13 519 例腎活檢病例中,小管間質性疾病占3.18%,其中慢性間質性腎炎占 1.0% ;在 607 例慢性腎功能不全患者,小管間質性疾病所占比例高達 16%。國內其他地區報道慢性間質性腎炎占腎活檢病例的 1.3% ~ 5.0%。在 1 025 例維持性血液透析患者中,5.7% 原發病因為小管間質性腎炎。慢性腎功能不全患者中慢性間質性腎炎的實際比例可能遠遠超出文獻報道的數據。慢性間質性腎炎以男性為多,男女比例約為1.34∶1,可以發生在任何年齡,以中老年人多見,兒童較少見。在一組 4 255 例平均年齡 65 (60 ~ 86)歲老年腎功能不全患者中,慢性間質性腎炎占 9.5% [8],最常見病因為藥物性腎損害。   慢性間質性腎炎常為隱匿、慢性或急性起病,因腎間質慢性炎症改變,主要為纖維化組織增生,腎小管萎縮,故常有其共同臨床表現。   1.患者常表現為逐漸出現的多尿夜尿增多,並伴有不同程度的納差乏力消瘦等非特異癥狀,一般無水腫,一些病例可無任何臨床癥狀,只在體檢或因其他疾病就診時發現輕度尿改變、腎功能減退、貧血腎性骨病懷疑本病。部分患者經詢問病史可發現用藥史或理化因素接觸史。部分由系統性疾病所致者可有原發病的表現。   2.尿常規通常表現為輕度蛋白尿(定性微量~+,定量一般<0.5g/d),尿蛋白常為小分子腎小管性蛋白尿尿沉渣中可有少量白細胞,一般無紅細胞管型。實驗室檢查可出現低比重尿、糖尿氨基酸尿、磷酸鹽尿、鹼性尿及低磷血症、高鈣血症、低鈉血症、高鉀或低鉀血症及腎小管酸中毒。   3.若伴有腎XX壞死,可在病程中出現高熱腰痛肉眼血尿尿路刺激征等,常見原因為糖尿病、腎盂腎炎、止痛劑腎病、XX梗阻或血管炎。急性腎XX壞死可出現急性腎衰竭,尿沉渣中可找到壞死的組織碎片,腎盂造影可見環狀陰影或充盈缺損,慢性者可見腎髓質及腎XX部鈣化陰影,臨床尿濃縮功能減低。   4.慢性間質性腎炎可波及腎小球和血管,導致相應功能受損,早期為內生肌酐清除率下降,其後血清肌酐可升高。晚期腎小球和血管受累嚴重時,可出現慢性腎功能不全的癥狀,如噁心嘔吐厭食等,貧血常很嚴重,並且與腎功能減退的程度不成。約一半患者發生高血壓,但程度往往不及腎小球腎炎引起的高血壓嚴重。

輔助檢查

尿液檢查

  尿常規除低比重尿外,一般無明顯異常。通常伴有少量低分子量蛋白尿,尿蛋白定量多在 0.5 ~ 1.5 g/24 h,極少 >  2 g/24 h,後期因腎小球受累,可出現混合性蛋白尿;尿沉渣檢查可有鏡下血尿、白細胞及管型尿。尿β2- 微球蛋白、視黃醇結合蛋白(RBP)、溶菌酶、NAG、Tamm-Horsfall 蛋白等物質有不同程度升高。尿滲量通常降低,甚至出現等滲尿或低滲尿。部分患者有糖尿、磷酸鹽尿和氨基酸尿,或尿細菌培養陽性,尿酸化功能檢查可顯示鹼性尿pH >5.5)、尿 NH4+排出減少或 HCO3-排泄增多。不同病因可導致不同部位腎小管損害,尿液檢查異常也有差異。

血液檢查

  貧血發生率高且程度較重,常為正細胞正色素性貧血。部分患者可有低鉀血症、低鈉血症、低磷血症和高氯性代謝性酸中毒等表現。血尿酸常正常或輕度升高。

影像學檢查

  B 超、放XX性核素、CT 等影像學檢查通常顯示雙腎縮小、腎臟輪廓不光整。影像學檢查還有助於判斷某些特殊病因,如尿路梗阻、膀胱輸尿管反流、腎臟囊性疾病等。靜脈尿路造影(IVU)可顯示止痛劑腎病特徵性的腎XX壞死徵象。由於造影劑具有腎小管毒性,因此,在腎小管損傷時應慎用

腎活檢病理

  病理檢查對確診有重要意義。慢性間質性腎炎基本的病理表現為光鏡下間質呈多灶性或大片狀纖維化,可伴淋巴細胞及單核細胞浸潤,腎小管萎縮、變性、管腔擴大,腎小管基XX,腎小球出現缺血性皺縮或硬化,小動脈和細動脈內膜可有不同程度增厚、管腔狹窄或閉鎖,但無血管炎表現(見圖1)。免疫熒光陰性。電鏡檢查在電鏡對診斷慢性間質性腎炎的意義不大。電鏡下再生的腎小管可見新生、基底膜樣物質,導致TBM 分層。免疫性疾病所致的慢性間質性腎炎,電鏡下可見緻密物沉積,輕鏈沉積病可見TBM 有成簇的針尖樣緻密物沉積。

診斷

  本病起病隱匿,癥狀無特異性,需進行全面腎小管功能檢查才能明確腎小管間質損害。如為瀰漫性腎實質損害,應通過腎活檢明確診斷。具有下列臨床特徵者應考慮慢性間質性腎炎:①存在導致慢性間質性腎炎的誘因,如長期服用止痛劑、慢性尿路梗阻等,或有慢性間質性腎炎家族史;②臨床表現有小管功能障礙,如煩渴、多尿、夜尿增多、腎小管性酸中毒等,或腎功能不全但無高血壓、無高尿酸血症等;③尿液檢查表現為嚴重小管功能受損。少量小分子蛋白尿(<  2.0 g/24 h)、尿 RBP、溶菌酶、尿 β2- 微球蛋白、NAG 升高,可有糖尿、氨基酸尿。慢性間質性腎炎還鬚根據病史和臨床病理特徵進一步明確病因。

鑒別診斷

  慢性間質性腎炎應該考慮與一下疾病鑒別,鑒別困難時可以腎穿刺。① 高血壓腎損害:臨床表現類似慢性間質性腎炎,但長期高血壓病史,伴有心臟眼底靶器官有助於鑒別;②慢性腎小球腎炎:常有顯著的蛋白尿、血尿、水腫及高血壓,腎小球功能損害先於腎小管。

疾病治療

  慢性間質性腎炎的治療原則為:①去除病因,如停用有關藥物,清除感染灶,解除尿路梗阻等。②對症支持治療,糾正腎性貧血電解質酸鹼及容量失衡。③促進腎小管再生,冬蟲夏草有促進腎小管上皮細胞的生長、提高細胞膜的穩定性、增強腎小管上皮細胞耐受缺氧等作用,對小管間質性腎炎有一定治療。④免疫抑製劑,自身免疫性疾病、藥物變態反應等免疫因素介導的慢性間質性腎炎,可給予免疫抑製劑治療。⑤抑制間質纖維化進展,伴有高血壓者應積極控制血壓,應用拮抗腎素 - 血管緊張素系統的藥物、低蛋白飲食等。⑥血液凈化治療 出現明顯尿毒症癥狀、有血液凈化指征者,應實施血液凈化治療,條件允許也可行腎移植[4-5]

疾病預后

  慢性間質性腎炎的預后與病因、腎間質病變和腎功能受損程度密切相關。徹底清除病因可延緩慢性間質性腎炎進展,乾燥綜合征、藥物性間質性腎炎預后良好,但止痛劑腎病和中毒性腎病則預后較差。

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