自身免疫性肝病

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簡介

  自身免疫性肝病是一種特殊類型的慢性肝病,被稱為「自身免疫性肝病」、「自身免疫活動性慢性肝炎」。其性別年齡分佈與紅斑狼瘡相似,且常伴有肝外癥狀,甚至可見「狼瘡」現象,因而推測其發病與自身免疫有關。自身免疫性肝病臨床上包括:自身免疫性肝炎原發性膽汁性肝硬化原發性硬化性膽管炎。   自身免疫性肝炎是由自身免疫反應引起的肝臟慢性炎症。肝組織改變與慢XX毒性肝炎相一致,但血清病毒標誌物陰性

臨床表現

  臨床上有自身免疫的各種表現,如黃疸發熱皮疹關節炎等各種癥狀,並可見高γ-球蛋白血症,血沉加快,血中自身抗體陽性。 約20%~25%患者的起病類似急XX毒型肝炎,表現為黃疸、納差腹脹等。

易感人群

  臨床表現以女性多見,主要見於青少年期。另外,絕經期婦女亦較多見。起病大多隱襲或緩慢,可有關節酸痛低熱乏力、皮疹、閉經等。

本病的特點

  有肝外表現,有時其他癥狀可掩蓋原有的肝病。   本病的肝外表現有:   (1)對稱性、遊走XX節炎,可反覆發作,無關節畸形;   (2)低熱、皮疹、皮膚血管炎皮下出血;   (3)內分泌失調痤瘡、多毛、女性閉經、男性乳房發育、甲狀腺功能亢進症、糖尿病等;   (4)腎小管性酸中毒腎小球腎炎;   (5)胸膜炎間質性肺炎肺不張、纖維性肺泡炎;   (6)潰瘍性結腸炎乾燥綜合征.

病狀

  原發性膽汁性肝硬化是一種主要發生於中年婦女的慢性進行性且常可致死淤膽性肝病,其主要特徵是肝內膽管非化膿性截斷性破壞、門脈炎症、瘢痕,最終發展為肝硬化、門脈高壓肝功能衰竭等,常與其他自身免疫性疾病同時存在或先後存在。本病的病因尚不清楚,但病毒、細菌真菌感染環境毒理因素硒缺乏、中毒及遺傳因素有關。由於病因尚不清楚,其發病機制亦不明了。一般認為,在原有的遺傳易感基礎上,出現持續感染或毒物作用,導致自身免疫反應,最終出現原發性膽汁性肝硬化,該病患者存在免疫系統的功能異常,其中包括血清免疫球蛋白明顯升高、外周血中T淋巴細胞數目減少、功能紊亂和調節失常等。本病特徵性表現為中年以上婦女,有皮膚瘙癢肝大黃斑瘤存在。

發病機制

潛在的激發因素

自身免疫性肝病發病機制

[1]  自身免疫性肝病(AIH)的發生必須有抗原的激活。環境因素誘發AIH的發病機制也未闡明,病毒(如HBV、HCV、EB病毒麻疹病毒等)在激發免疫反應方面比較肯定。病毒抗原表位通過「分子模擬」(molecular mimicry)和某些肝臟抗原具有相同的決定簇而導致交叉反應,導致自身免疫性肝病。如HCV感染的部分患者血清中可檢測到多種非特異性自身抗體。據推測很可能HCV的感染刺激了HIA在肝細胞膜表面的表達,改變了肝細胞膜上的蛋白質成分所致。生物、物理或化學因素也能激發自身抗原的改變。藥物甲基多巴呋喃妥因雙氯酚酸、米諾環素干擾素等藥物導致肝損傷類似AIH。

遺傳易感性

  對遺傳易感性的探索主要集中在免疫球蛋白的超家族上,包括位於MHC編碼HLA的基因,以及編碼免疫球蛋白和T細胞受體(TCR)分子的基因。   抗原被抗原呈遞細胞呈遞到細胞表面與HLA-Ⅱ類分子結合,進而被T細胞受體(TCR)識別並激活T細胞的過程受編碼HLA分子的MHC等位基因多態性的影響。位於HLA一Ⅱ類分子抗原結合槽上DRβ多肽鏈第67~72位氨基酸序列,尤其是第71位氨基酸的位置與AIH的發生有重要關聯,因為第71位氨基酸位於抗原結合槽的頂端,其位置決定HLA與抗原結合以及進而被TcR識別的能力。編碼該氨基酸序列的MHC等位基因在不同人群間存在著差異,具有AIH遺傳易感傾向的北歐及北美人第67~72位氨基酸序列為Leu-Leu-Glu-G1n-Lys-Arg,其中第71位氨基酸為賴氨酸(Lys),編碼該序列的MHC等位基因為DRBl.0301、DRB3.0101和DRBl.0401。具有AIH遺傳易感傾向的DR4陽性日本人的第71位氨基酸為精氨酸(Arg),其編碼基因為DRBl.0405。其他不同地域人群也有各自的HLA遺傳易感特點。   除HLA外,TCR、維生素D受體(VDR)、T01l樣受體一4(TLR一4)、TGFβ、CD45等在遺傳上的差異也都可能影響著AIH的易感性。與TNF-α基因多肽性也有關。

自身免疫反應的改變

  主要表現為自身免疫耐受的破壞,在肝臟組織可見免疫反應的特徵性細胞學改變,即T細胞浸潤。T細胞的靶抗原被認為是細胞色素P450ⅡD6、線粒體丙酮酸脫氫酶(mitochondrial pyruvate dehydrogenase,MCPD)和去唾液酸糖蛋白受體蛋白(asialoglycoprotein receptor proteins,ASGP—R蛋白),這些蛋白均為肝細胞特異性抗原。   由於免疫耐受的破壞,激活的CD4+T細胞(包括Thl和Th2)通過T-B細胞膜的直接接觸以及釋放細胞因子刺激B細胞產生針對自身抗原的抗體,啟動免疫損傷反應。此外細胞因子還通過激活CD8+T細胞介導ADCC效應殺傷肝細胞,激活TNF或Fas系統介導肝細胞凋亡,激活星狀細胞促進肝纖維化的發生。

AIH的免疫性所介導的肝細胞損傷機制

  肝細胞膜的正常成分在抗原呈遞細胞(APc)或肝細胞本身幫助下被輔助T細胞(Th和Th2)識別為「異己抗原」,這一識別在HLA一Ⅱ類分子的參與下進行。如抑制性T細胞(Ts)不予干預,勢必啟動多種免疫效應機制損傷肝實質細胞.   兒童和年輕AIH患者的抑制性T細胞水平低,其功能也有障礙。免疫調節機制的缺陷使得對輔助T細胞的免疫反應性失去控制。這一損害也表現為肝特異性,與HLA分子產物B8/DR3的顯性表達有關。肝細胞表達HLA一Ⅱ類分子及免疫調節的紊亂,構成了針對肝細胞自身免疫的基礎。

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