肌萎縮性側索硬化症

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萎縮側索硬化症,又稱漸凍人症,是運動神經元病的一種,是累及上運動神經元大腦腦幹脊髓),又影響到運動神經元(顱神經核、脊髓前角細胞)及其支配軀幹四肢和頭面部肌肉的一種慢性進行性變性疾病臨床上常表現為上、下運動神經元合併受損的混合癱瘓

疾病簡述

  多數學者習慣根據上下運動神經元受累的不同組合將運動神經元病分為肌萎縮側索硬化、原發性側索硬化脊髓性肌萎縮三種類型近年的研究提示肌萎縮側索硬化與多種相關疾病有共同的病理基礎這些疾病包括原發性側索硬化、ALS-痴呆ALS-相關性額葉痴呆進行性脊髓性肌萎縮、多系統萎縮和lewy小體病病理檢查發現這些疾病同樣含有泛素陽性包涵體和透明團塊包涵體只是損傷了不同的解剖部位而出現各種各樣的臨床組合。   美國報告ALS的發病率(每年新發病例)為2/10萬~4/10萬,患病率為4/10萬~6/10萬中國尚無確切的流行病學資料   ALS有家族性和散發性兩種類型散發性以男性多見,男女之比約為1.5∶1~2∶1。中年後起病,多數患者為50~70歲平均發病年齡為55歲40歲以下發病也有報告20~30歲發病約占5%。   家族性ALS占5%~10%多為染色體顯性遺傳男女發病率相等發病年齡較早平均為49歲。

發病機制

  確切的發病機制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學說XX性氨基酸毒性學說、自身免疫學說和神經營養因子學說。   1.銅鋅超氧歧化酶基因突變學說研究表明20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn過氧化物歧化酶)基因突變。該基因位於人類染色體21q22.1,其突變可致SODl活性喪失,使超氧化的解毒作用減弱自由基過量積聚細胞損傷。一些散發性的ALS可能也存在2lq22位點的突變。   2.XX性氨基酸毒性學說XX性氨基酸包括谷氨酸天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。XX性氨基酸的XX毒性可能參與LIS的發病谷氨酸與NMDA受體結合可致鈣內流激活一系列蛋白酶蛋白激酶,使蛋白質分解和自由基的生成增加,脂質過氧化過程加強,神經元自行溶解此外過量鈣還可激活核內切酶,使DNA裂解及核崩解。ALS的病變主要局限在運動神經系統可能與谷氨酸的攝取系統有關。這個攝取系統位於神經膠質細胞神經細胞細胞膜能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉運到細胞內終止其作用。研究發現ALS的皮質運動細胞、脊髓膠質細胞和脊髓灰質細胞的谷氨酸攝取系統減少動物實驗研究也顯示小鼠鞘內注XXKA及NMDA可致脊髓神經元變性。   3.自身免疫學說ALS患者腦脊液血清中抗神經元抗體的增加提示其發病可能與自身免疫有關。如存在於ALS患者血清中的L型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結合,改變其電生理特性,造成神經元損傷。   4.病理改變顯微鏡下觀察可見脊髓前角細胞減少,伴膠質細胞增生,殘存的前角細胞萎縮大腦皮質的分層結構完整,錐體細胞減少伴膠質細胞增生。脊髓錐體束脫髓鞘現象而運動皮質神經元細胞完好,表明最初的改變產生於神經軸突的遠端逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細胞此種改變又稱為逆行性死亡。一些生前僅有下運動神經元體征的ALS患者死後屍檢可見顯著的皮質脊髓束脫髓鞘改變表明前角細胞功能受累嚴重掩蓋了上運動神經元損害的體征。還有一些臨床表現典型的ALS其病理改變類似於多系統變性,即有廣泛的脊髓結構損害脊髓前角錐體束脊髓小腦後束脊髓后索的神經根間區、Clarke核以及下丘腦、小腦齒狀核和紅核均有神經元細胞脫失和膠質細胞增生(Terao,1991)。   採用免疫組織化學染色方法可以在中樞神經系統的不同部位的神經細胞發現異常的泛素陽性包涵體(Arima,1998Kinoshitaetal,1997張巍,2001)這些包涵體包括以下幾種類型:   (1)線團樣包涵體電鏡下包涵體為條索或管狀,通常帶有中央亮區為嗜酸或兩染性被一淡染暈區包繞,在HE染色中不易見到。   (2)透明包涵體為一種顆粒細絲包涵體。細絲直徑為15~20nm顆粒物質混于細絲間形成小絨球緻密結構外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結構包繞。   (3)路易體樣包涵體為一圓形包涵體,由不規則線樣結構與核糖體樣顆粒組成中心為無定形物質或顆粒樣電子緻密物,這些物質包埋于18nm細絲中排列緊密或鬆散外周有濃染的環類似路易體。   (4)Bunina小體是ALS較具有特異性的病理改變。這些包涵體主要分佈于脊髓的前角細胞和腦幹運動核神經細胞也可以出部分運動神經元病患者的海馬顆粒細胞和錐體細胞、齒狀回嗅皮質、杏仁核、Onuf核、額顳葉表層小神經元和大錐體細胞胞質中(Arima,1998Kinoshitaetal1997)。

臨床表現

  1.起病隱匿,緩慢進展。   2.半數患者首發癥狀為肢體無力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(4%),上肢遠端尤其突出。此時四肢腱反XX減低,無錐體束征,臨床表現類似於脊髓性肌萎縮。   3.隨著病情發展患者逐漸出現典型的上下運動神經元損害的體征表現為廣泛而嚴重的肌肉萎縮肌張力增高錐體束征陽性60%的患者具有明顯的上下運動神經元體征。當下運動神經元變性達到一定程度時,肌肉廣泛失神經此時可無肌束顫動腱反XX減低或消失,也無病理征。

肌萎縮性側索硬化症

4.約有10%的患者在整個病程中僅表現為進行性的肌肉萎縮而無上運動神經元損害的體征。   5.約30%的患者以腦幹的運動神經核受累起病,表現為吞咽困難構音不清呼吸困難、舌肌萎縮和纖顫,以後逐漸累及四肢和軀幹情緒穩定(強哭強笑)是上運動神經元受累及假性延髓性麻痹的徵象。   6.以脊髓側索受累為首發癥狀的肌萎縮側索硬化罕見。9%的患者可有痛性痙攣後者是上運動神經元損害的表現,多在受累的下肢近端出現常見於疾病的早期10%的患者有主觀的肢體遠端感覺異常或麻木除非合併其他周圍神經病,ALS無客觀的感覺體征整個病程中膀胱直腸功能保持良好眼球運動通常不受損害。   7.單純的ALS患者一般沒有智力減退。ALS伴有其他神經系統變性疾病的癥狀和體征時,稱ALS疊加綜合征(ALS-plussyndrome)該綜合征主要發生在西太平洋地區、日本的關島和北非等地區。合併的癥狀和體征包括錐體外系癥狀小腦變性、痴呆自主神經和感覺系統癥狀以及眼球運動異常。   8.神經肌肉電生理改變主要表現為廣泛的神經源性損害。急性神經源性損害(失神經后2~3周)的特徵為纖顫電位正銳波束顫電位和巨大電位慢性失神經伴有再生時表現為肌肉輕收縮時運動單位動作電位時限增寬波幅明顯升高及多相波百分比上升,肌肉大力收縮時可見運動單位脫失現象。ALS的神經源性損害通常累及3個以上的區域(腦神經、頸、胸、腰骶神經支配區)。舌肌胸鎖乳突肌膈肌也可表現為神經源性損害,後者因為在頸椎病中較少受累因而可資對兩者進行鑒別(康德暄1994)。MCV可有輕度減慢誘發電位波幅下降感覺傳導速度多正常。磁刺激運動誘發電位:經顱刺激大腦皮質運動神經元,並在相應的肌肉記錄到動作電位該方法可測定中樞運動傳導時間,對確定皮質脊髓束的損害具有重要價值。肌肉活檢對ALS的診斷並不是必要的,但在一些情況下有助於鑒別神經源性肌萎縮。

鑒別診斷

  ALS的鑒別診斷比較複雜,根據Belsh和Schiffman的統計,本病早期有27%被誤診為其他疾病,在愛爾蘭的國家ALS登記處有10%的病例為誤診。中晚期的ALS診斷並不困難但在疾病早期需與以下疾病進行鑒別:

肌萎縮性側索硬化症

1.頸椎病脊髓脊髓型頸椎病:可以表現為手肌無力和萎縮伴雙下肢痙攣而且頸椎病和ALS均好發於中年以上的人群,兩者容易混淆。由於頸椎病引起的壓迫性脊髓損害很少超過C4,因而舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查發現失神經現象強烈提示ALS超過一個神經根分佈區的廣泛性肌束顫動也支持ALS的診斷。頸椎病性脊髓病時MRI可顯示脊髓受壓,但出現這種影像學改變並不能排除ALS一方面有些患者雖然影像學有頸髓受壓的證據,但並不一定導致出現脊髓損害的癥狀和體征另一方面頸椎病可與ALS同時存在。   2.包涵體肌炎(IBM):是繼頸椎病性脊髓病後最容易與ALS混淆的疾病Brannagan(1999)複習20例IBM其中半數早期誤診為ALS或周圍神經病。兩者的共同癥狀為手肌或四肢遠端肌萎縮腱反XX消失無感覺障礙感覺異常(IBM合併周圍神經病除外)。IBM患者指屈肌無力通常較為明顯,而在ALS到晚期其他手肌明顯受累時才有指屈肌無力,且第1骨間肌多無萎縮。IBM常有明顯的股四頭肌萎縮伴上樓費力和起立困難,但無束顫和上運動神經元損害體征。IBM患者的肌肉活檢可見鑲邊空泡和炎症浸潤可資與ALS鑒別。   3.多灶性運動神經病:是一種周圍神經病。因其有明顯的肌無力和肌萎縮伴肌束顫動而腱反XX正常或亢進,容易與ALS或SMA混淆神經電生理檢查發現運動傳導阻滯運動神經活檢發現脫髓鞘改變及IVIG試驗XX有效支持多灶性運動神經病磁共振光譜有皮質乙酰天門冬氨酸缺失及運動皮質磁刺激發現中樞運動傳導障礙提示ALS。

肌萎縮性側索硬化症

4.Kennedy-Alter-Song綜合征:與ALS的共同點是兩者均有下運動神經元受損的癥狀和體征。Kennedy-Alter-Song綜合征還有以下特點可資與ALS鑒別:①X連鎖遺傳方式;②姿位性震顫伴乳房腫大;③無上運動神經元的癥狀和體征;④近端肌無力為主面部肌肉和吞咽肌容易受累、撅嘴動作可誘發下巴顫搐(twitching);⑤有時伴有皮膚感覺異常和感覺缺失;⑥腓腸神經感覺電位活動喪失;⑦基因分析有三核苷酸(CAG)重複增多。   5.氨基己糖苷酶缺乏症:又稱GM2神經節苷脂累積病或Tay-Sachdisease因有上下運動神經元損害的體征易與ALS混淆不同之處為前者多為兒童或青少年起病,進展緩慢,有小腦體征有些患者可伴抑鬱性精神病和痴呆

治療方法

  肌萎縮性側索硬化症   無有效療法,以對症為主。   一、呼吸困難者,吸氧,必要時輔助呼吸。   二、吞咽困難鼻飼靜脈高營養,維持營養及水電解質平衡。

肌萎縮性側索硬化症

三、神經營養藥物:應用比較廣,療效比較好的有神經節苷脂(GM)和神經生長因子(NGF),神經節苷脂全稱單唾液酸四己糖神經節苷脂,代表產品申捷重塑傑施捷因博司捷   四、利魯唑利魯唑片是FDA唯一批准的用於治療肌萎縮側索硬化症(ALS)的治療藥物,被FDA(美國食品藥品監督管理局)和EU(歐盟)批准用於治療ALS。在兩個納入超過1100例世界範圍內的ALS患者的雙盲安慰劑對照的臨床實驗中證實有效。中國市場上的利魯唑片有進口的安萬特公司生產的力如太,江蘇恩華生產的利魯唑,海南萬特生產的萬全力太。   五、安坦2mg3次/d或妙鈉50-100mg/d口服減輕改善上運動神經元損害引起的肌肉痙攣,肌張力增高。   六、併發症防治,防止關節強直攣縮堅持適當體育鍛煉和理療。防止肺部感染

飲食療法

一:加味健步虎潛丸

  肌萎縮性側索硬化症   黃芪仙靈脾鹿筋各100克。海龍、海馬、人蔘龜版當歸杭芍熟地枸杞杜仲川斷菟絲子鎖陽白朮薏苡仁陳皮牛膝木瓜秦艽各30克、蘄蛇3條、炙豹骨9克,補骨脂知母黃柏桂枝羌活獨活防風各15克。

肌萎縮性側索硬化症

共為極細末,水泛為丸,3-9克/日2-3次。視年齡、體質及病情增減用量。陰虛火旺慎用

二:生髓復痿丸

  熟地、桑寄生淫羊藿、鎖陽、巴戟、桂枝、赤芍各100克,黃芪200克、制首烏、補骨脂、骨碎補續斷党參、白朮各120克、蜈蚣10條、鹿角片、馬錢子各150克。共為細末,煉蜜為300丸,1丸/日2次。

三:益髓湯

  生黃芪、熟地、雞血藤各15克,台參、白朮、當歸、白芍鹿角膠(或鹿角霜)、補骨脂、川斷、川牛膝各9克,甘草3克、制龜版、枸杞、菟絲子各12克,鹽知母、鹽黃柏各6克。

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