家族性甲狀腺非髓樣癌

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[介紹]

概述:  甲狀腺非髓樣癌(nonmedullary thyroid carcinoma,NMTC)是是指起源於甲狀腺濾泡細胞惡性腫瘤,包括XX狀癌、濾泡狀癌和未分化癌,占甲狀腺癌的大部分。而甲狀腺髓樣癌則起源於甲狀腺C細胞。既往的認識中,具遺傳傾向的甲狀腺癌主要為家族性髓樣癌,而非髓樣癌一般是散發性的。1955年,英國的Robinson和Orr最先報道了一對同卵孿生子先後患甲狀腺非髓樣癌。1975年Nemec等報道了一對母子患有甲狀腺非髓樣癌,並可明確排除放XX線照XX和已知的家族性疾病。從而引起國外學者重視對甲狀腺非髓樣癌是否具有遺傳傾向的研究。近年來,有關家族性甲狀腺非髓樣癌(familial nonmedullary thyroid carcinoma,FNMTC)的報道和研究越來越多。現有的資料已表明,家族性甲狀腺非髓樣癌作為甲狀腺非髓樣癌中的一部分,存在遺傳傾向,並具有其獨特的病因學、病理學和臨床特點。

[病因]

家族性甲狀腺非髓樣癌是由什麼原因引起的?

  (一)發病原因

  1.遺傳學特點 如果FNMTC作為一種獨立的遺傳性疾病是確實存在的,在現有的大量患者中應該可以發現一些大的家系。患者家系不僅有助於了解本病的遺傳方式,而且對於病因的了解、致病基因的克隆都有莫大的幫助。現有文獻對FNMTC家系的報道不多。1980年Lote等報道了兩個家系,共有11位甲狀腺XX狀癌患者。1986年Stoffer等確定了共有22例甲狀腺XX狀癌的8個家系。其後,陸續有一些家系的報道。這些報道中大部分家系所涉及患者不多,且多僅累及一或二代。1997年Burgess等報道了兩個家系涉及11例甲狀腺XX狀癌。作者認為,其遺傳模式為染色體顯性遺傳。其中有一個家系25個成員中有7個患甲狀腺XX狀癌(其中6個合併甲狀腺腫),11個患甲狀腺腫(圖1)。通過對該家系的研究發現染色體2q21區域可能存在FNMTC的致病基因。也有研究發現,FNMTC患者同時患乳腺癌腎細胞癌的機會XX。

  

  FNMTC中的部分家系屬於一些家族性多器官易患腫瘤疾病,其甲狀腺腫瘤是這些疾病多器官病變的主要部分或組成部分。目前已知與甲狀腺非髓樣腫瘤有關的遺傳性疾病包括:家族XX瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)、Cowden病(Cowden disease)、Carney聯合體(Carney complex)、McCune-A1bright綜合征(McCune-Albright syndrome)和Werner綜合征(Werners syndrome)。FNMTC中明確屬於上述已知遺傳病者所占比例很小,大部分的FNMTC的遺傳模式和遺傳基礎仍未清楚。

  (1)家族XX瘤樣息肉病:該病以結腸中出現大量腺瘤樣息肉(通常超過100個)為特徵,是一個常染色體顯性遺傳疾病,由定位於染色體5q21的APC基因發生XX細胞突變所致。1951年,Gardner報道了其結腸外病變,包括顱骨部位形成骨瘤和多發性表皮囊腫皮膚病變。後人將合併有大腸外病變的家族XX瘤樣息肉病稱為「Gardner綜合征」,除上述骨骼和皮膚病變外,常見的大腸外病變還包括牙齒畸形、上消化道息肉或錯構瘤先天視網膜色素細胞增生甲狀腺病變等。實際上,1921年Devic和Bussy就報道了腸道腺瘤樣息肉病的腸外病變,其中就包括一例「甲狀腺腫」。1949年Crail報告了一例合併甲狀腺非髓樣癌的家族XX瘤樣息肉病。但直到1968年,甲狀腺癌與家族XX瘤樣息肉病的聯繫才廣為接受。1994年Harach等的研究表明,家族XX瘤樣息肉病相關甲狀腺癌是甲狀腺濾泡細胞腫瘤中的一個獨特類型,其遺傳學基礎與家族XX瘤樣息肉病和甲狀腺癌都不同,其基因突變位點有別於後兩者。

  家族XX瘤樣息肉病甲狀腺癌女性多見,約為男性的8倍,多在30歲以內起病。有研究表明,女性家族XX瘤樣息肉病患者患甲狀腺癌的風險是普通人群的100倍,低於35歲者,更是高達160倍。本病預后良好,甲狀腺癌診斷後,其5年和10年生存率分別為90%和77%。治療失敗常表現位局部複發,通常這些患者多數其原發灶即為多中心性。約1/3的患者表現為甲狀腺多發腫瘤,基本均為女性患者。

  (2)Cowden病:也稱「多發性錯構瘤綜合征」,是一種常染色體顯性遺傳病,以1963年Lloyd和Dennis報道的第一例患者的姓名命名該病。該病與位於染色體10q22-23的腫瘤抑制基因PTEN的XX細胞突變有關。Cowden病合併的甲狀腺結節常為濾泡狀腺瘤、腺瘤樣結節和微腺瘤,也可為甲狀腺濾泡狀癌。臨床觸及的結節常有完整包膜。據文獻報道,2/3的Cowden病患者可合併甲狀腺病變。發病的平均年齡為41歲,女∶男為2.7∶1,惡性腫瘤患者其平均發病年齡較大,腫瘤直徑也較良性腫瘤大,這也從一個側面表明了該病中甲狀腺濾泡狀腺瘤發展為腺癌的過程。

  (3)Carney聯合體:也是一種常染色體顯性遺傳病,以皮膚黏膜色素沉著、藍色痣和其他色素病變為特點,合併有分泌或非內分泌腫瘤。本病是因位於染色體17q24的蛋白激酶ARl調節亞單位PRKARl基因突變所致的患者可合併甲狀腺病變。患者年齡較輕,表現為甲狀腺多髮結節。Stratakis等報道的5例患者,1例為XX狀癌,1例為濾泡狀癌,另3例為濾泡狀腺瘤。

  (4)McCune-A1bright綜合征:以多發骨纖維性發育不良、皮膚病變和內分泌腺功能為特徵,與GNASl基因突變有關。有報道該綜合征可合併甲狀腺病變,包括自主功能性甲狀腺腺瘤和濾泡狀腺癌。

  (5)Werner綜合征:由於位於染色體8p11-21的WRN基因發生XX細胞突變所致,表現為未成年或成年患者的早衰性改變(雙側白內障白髮皮膚萎縮等)。該病常合併有上皮腫瘤,包括甲狀腺癌。與普通的甲狀腺癌比較,發病年齡早、性別比例中女性較低、未分化癌所占比例高和濾泡狀癌遠多於XX狀癌為其特點。

  2.分子遺傳學基礎 除少數合併甲狀腺非髓樣癌的家族性腫瘤綜合征外,對FNMTC的分子遺傳學基礎所知甚少。大家系是定位可能的致病基因的最好樣本。但由於大的家系非常難以獲得,現有的研究多以小家系進行相關研究。至今尚未能發現本病的確切致病基因,但已排除了一些基因致病的可能。Kraimps等通過對一個家系的研究(6例甲狀腺腫和3例甲狀腺XX狀癌)發現,腫瘤細胞都表現出一定的嗜酸性改變,且與TCO(thyroid tumor with cell oxyphilia)基因有關,該基因定位於染色體19p13.2。Bevan等的研究發現在22個家系中有一個家系TCO基因與FNMTC相關。由於許多FNMTC同時伴有多發性甲狀腺腫,而家族性非毒性多發性甲狀腺腫與定位於染色體14q區域的一個基因有關,但Bignell等的研究發現家族性非髓樣癌與該基因無關。另一個被排除的基因是RET前癌基因,該基因的重排與散發性甲狀腺XX狀癌的發病有關,但與FNMTC無關。雖然家族XX瘤樣息肉病(familial adenomatous polyposis)常可合併甲狀腺非髓樣癌,但後者與導致家族XX瘤樣息肉病的基因APC無關。被排除的基因還有MNG1、fPTC、PTEN、TSHR和TRKA(表1)。

  

  (二)發病機制

  FNMTC多為甲狀腺XX狀癌,約占90%,其餘主要為嗜酸細胞腫瘤。有少數文獻報道,患病家族成員之一所患為甲狀腺未分化癌,而其他成員則患分化性甲狀腺癌,可能提示著腫瘤的進展。病理特點上,FNMTC的病理表現與散發性者相似。但較多累及甲狀腺雙側,呈多灶性改變和細胞嗜酸性變。Uchino等發現,FNMTC腫瘤腺體內播散較散髮型多見(家族性40.7%;散髮型28.5%),合併多發性良性甲狀腺腫也較多見。區域淋巴轉移相對較少,而遠處轉移則較早和較多出現。較特殊的是家族XX瘤樣息肉病相關甲狀腺癌,多為局限XX變,常有完整包膜,也可有局部侵犯。腫瘤包膜和間質中纖維化明顯。腫瘤細胞表現出一些與傳統甲狀腺癌不同的獨特細胞結構特點:①由篩狀區域、紡錘形細胞短束、非角質化鱗狀細胞旋渦和硬瘤樣組分構成的獨特生長方式;②細胞核中沒有「毛玻璃」樣染色質;③典型甲狀腺XX狀癌的「杉樹枝樣」XX生長模式極少見。

[癥狀]

家族性甲狀腺非髓樣癌早期癥狀有哪些?

  FNMTC約占甲狀腺癌的5%,除了其家族史,並無特殊的臨床特徵可將FNMTC與散發性者區別。大部分文獻報道FNMTC在發病年齡、性別和轉移方式上與散發性者相似。主要臨床表現為:

  1.女性患者較男性多,女∶男約為2∶1,平均年齡約為38歲。

  2.甲狀腺結節呈逐漸腫大的頸部無痛性腫塊,常被患者或醫師無意中發現或在B超等檢查時發現。

  3.患者常無明顯不適,腫瘤生長緩慢

  4.晚期可伴有不同程度的聲音嘶啞、發音困難、吞咽困難和呼吸困難等壓迫和局部侵犯癥狀。

  5.少部分患者可以頸部轉移性包塊、肺轉移灶癥狀為首發表現。

  6.患者一般不伴有甲狀腺功能的改變,但部分患者可伴有甲狀腺功能亢進

  7.可觸及特徵性的甲狀腺腫物,一般質地較硬,邊沿常較模糊,表面凹凸不平。若局限於腺體內,腫瘤常可隨吞咽活動並可在腺體內活動。

  8.淋巴結轉移以鎖骨上、頸靜脈旁和氣管旁多見,極少數病例也可出現腋窩淋巴結轉移

  1.家族史 本病為部分傳遞的常染色體顯性遺傳,在某些家系中,家庭成員患甲狀腺良性疾病(如結節性甲狀腺腫)的比例增高。因此對所有甲狀腺非髓樣癌的患者,均需注意家族史的了解。

  2.臨床表現 在臨床表現上,FNMTC與分化型甲狀腺癌在發病年齡、性別、腫瘤直徑、局部侵犯、淋巴結轉移、合併甲狀腺炎等方面無顯著差異。而在腫瘤腺體內播散、合併多發性良XX變及預后等方面差別明顯。

[食療]

家族性甲狀腺非髓樣癌吃什麼好?

[預防]

家族性甲狀腺非髓樣癌應該如何預防?

  家族史提示為FNMTC的患者,需對所有可能致病的家族成員都進行體格檢查。雖然還不清楚間隔多長時間需要對危險人群進行檢查,但由於甲狀腺癌是一種生長相對較緩慢的腫瘤,建議對危險人群每年進行一次檢查。如果體檢發現存在甲狀腺腫物,則必須採取進一步的檢查,如細針穿刺抽吸細胞學檢查、B超檢查和核素顯像檢查等,可早期明確腫物性質

[治療]

家族性甲狀腺非髓樣癌治療前的注意事項?

  (一)治療

  手術原則和方式與散發性甲狀腺癌相似,但也有作者建議採用更積極的治療方式,包括甲狀腺全切除或近全切除,所有患者均全切除甲狀腺,同時行同側中央組頸淋巴清掃,術中應仔細探查同側區域淋巴結有無腫大。術後行預防性核素內放XX治療和服用足夠量的外源甲狀腺素以抑制TSH的分泌。

  由於家族XX瘤樣息肉病相關甲狀腺癌的特殊性(病理形態分子生物學基礎、臨床表現形式等),對於甲狀腺病變明顯而腸道病變尚不明顯者,需注意家族XX瘤樣息肉病的可能。家族XX瘤樣息肉病合併的甲狀腺腫物,如果活檢未見明顯侵犯徵象,雖然為良XX變,由於潛在的多中心性危險和腫物惡變的可能,也必須像治療惡性腫瘤一樣採用甲狀腺全切除手術。合併其他家族性腫瘤綜合征的甲狀腺腫物的處理,由於相同的理由,也應該採用積極的手術方式。

  (二)預后

  FNMTC預后較差,複發率高(16.3%),其區域淋巴結和對側腺體複發率都較散發性者高。多因素統計顯示FNMTC是無瘤生存期變短的最主要因素。

家族性甲狀腺非髓樣癌中醫治療方法

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家族性甲狀腺非髓樣癌西醫治療方法

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[檢查]

家族性甲狀腺非髓樣癌應該做哪些檢查?

  細針穿刺抽吸細胞檢查。

  影像學檢查,如B超、CT、MRI及核素掃描等檢查能明確腫物性質,其診斷意義同散髮型甲狀腺癌。

[混淆]

家族性甲狀腺非髓樣癌容易與哪些疾病混淆?

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