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慢性乙型肝炎抗病毒治療的耐葯現狀和對策

来源:www.uuuwell.com  2013-7-13 16:40

   
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2013-7-13 16:40:02
    耐葯現狀
     HBV耐藥包基因型耐葯、病毒學反彈、臨床反彈、表型耐葯、交叉耐葯。不同抗病毒藥物應用后發生的耐葯變異主要集中於DNA多聚酶的P區,但變異位點不同。
     應用不同抗病毒藥物進行治療,治療時間不同,HBV基因型耐葯率亦不同,如恩曲他濱用藥1年和2年時,基因型耐葯率分別為9%~16%、9%~37%,替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者1年和2年時,基因型耐葯率及病毒學反彈率分別為4.4%和21.6%,治療HBeAg陰性患者則分別為2.7%和8.6%。
   
    耐葯機制
     HBV具有高複製性,每**可複製1012-13 copies,而逆轉錄酶缺乏校正能力,導致105個鹼基被替換。因此,大量准種HBV同時存在,在抗病毒藥物選擇性壓力的作用下,隨著核苷類藥物治療時間的延長,病毒變異的發生率逐步增加,病毒變異后,由於氨基酸序列的改變,影響了核苷類似物與HBV多聚酶的結合,降低抗病毒的敏感性而發生耐葯。
     抗病毒藥物應用時,是否出現病毒耐葯以及耐葯出現機會的多少,與多個影響因素有關,包括患者、病毒和藥物三個方面,如患者依從性、免疫狀況、既往用藥情況、體重、用藥前HBV DNA水平、病毒複製的能力、病毒基因型、藥物的作用強度和速度、基因屏障和葯代動力學,等等。在藥物的選擇性壓力作用下,耐葯突變病毒成為優勢病毒株,在臨床上表現為耐葯。
     抗病毒治療后的早期病毒應答情況與耐葯發生密切相關。拉米夫定治療24周時,如果HBV DNA<200 copies/ml,則29個月時的YMDD變異率為8%,治療24周時HBV DNA>104 copies/ml,29個月時變異率為64%。應用阿德福韋酯治療48周時,HBV DNA水平<103 copies/ml和>106 copies/ml的患者繼續用藥至3年,病毒變異率分別是4%和67%。替比夫定治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者6個月時,HBV DNA水平為<103 copies/ml和>104 copies/ml的患者繼續用藥至2年,病毒變異率分別是4%和30%。
     病毒複製率愈低,耐葯發生率亦愈低,因此,抗病毒治療在早期把病毒抑制至最低水平,則耐葯發生率可降低。
   
    耐葯發生監測
     在抗病毒的治療過程中,患者應每3~6個月接受檢測一次,病情穩定者應每1~3個月檢測一次,包括病毒學和生化學檢測。了解患者的病毒變異和病毒及生化反彈情況,可在病毒發生變異時,儘早選擇加用或換用其他抗病毒藥物進行治療。
     基因型耐葯的檢測方法主要為INNO-LiPA HBV DR2和PCR直接測序法,前者靈敏度較高,但只能檢測已知的耐葯基因位點,後者靈敏度較低,但可檢測已知的和新出現的耐葯基因位點。
   
    耐葯治療和預防
     當HBV出現耐葯后,應加用或換用無交叉耐葯的抗病毒藥。如發生恩替卡韋耐葯時加用阿德福韋酯,替比夫定耐葯時亦加用阿德福韋酯。
     病毒出現耐葯臨床現的順序是,首先出現基因型耐葯,繼之病毒學反彈,最後是生化學反彈,治療時機應越早越好,可明顯改善長期預后,減少失代償的發生。
     抗病毒治療的適應證選擇非常重要,可有效預防耐葯的發生。① 避免不必要的用藥,如HBV攜帶者不應接受抗病毒治療。② 選擇藥物治療時,應根據患者個體情況,選擇耐葯率低、抗病毒作用強的藥物為一線用藥。③ 年輕、未生育的患者,應首選干擾素治療。④ 避免不必要的藥物序貫和交替使用。⑤ 當患者的病毒載量高,需要聯合用藥時,應聯合無交叉耐葯位點的藥物。⑥ 加強對患者的宣教,增強依從性,盡量避免藥物漏用。⑦ 應用不同的抗病毒藥物時,選擇不同的早期應答判斷時間點,判斷和評價療效,預測長期治療發生病毒變異的可能性,必要時及時調整治療方案,以提高長期治療的病毒應答率、減少或延緩病毒變異及耐葯的發生。