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瀰漫大B細胞淋巴瘤的治療進展

来源:www.uuuwell.com  2012-2-8 06:30

   
realrocking
2012-2-8 06:30:02
  瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)是最常見的非霍奇金淋巴瘤(NHL),占NHL的30%~40%。近10年來,隨著抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(R)的應用,DLBCL的治療取得了里程碑式的進步。針對利妥昔單抗聯合化療的多項國際多中心臨床試驗確立了依據國際預后指數(IPI)危險度、年齡因素對DLBCL進行分層治療的策略。這些研究表明,對DLBCL的治療越來越細化、精確,強調分層、適度治療。但是,在取得巨大進步的同時也引發了許多新的問題,解決這些問題無疑還需要開展多中心前瞻性臨床試驗。另外,這些研究結果均源自國外,鑒於東西方人群的遺傳差異,有必要針對國內DLBCL患者開展多中心的前瞻性臨床試驗,以確立國人DLBCL的最佳治療策略。
  DLBCL的一線治療
  對於初治患者,主要依據年齡、IPI危險度分為老年(>60歲)、年輕低危[校正年齡IPI(aaIPI)0~1分]和年輕高危(aaIPI2~3分)DLBCL三個不同的層次進行治療。
  老年DLBCL數項國際多中心前瞻性隨機臨床試驗確立了R-CHOP方案的一線治療地位。例如,法國的GELA研究、德國高度惡性非霍奇金淋巴瘤(DSHNHL)研究組的RICOVER-60研究等均顯示,R-CHOP組的無事件生存率(EFS)、無進展生存率(PFS)、無病生存率(DFS)、總生存率(OS)等均優於CHOP組。另外,RICOVER-60研究還提示,6療程R-CHOP-14對於老年初治DLBCL是最佳選擇。
  年輕低危DLBCLMInT研究34個月隨訪數據顯示,利妥昔單抗聯合化療組(413例)3年EFS(79%對59%,P<0.0001)和OS(93%對84%,P=0.0001)均顯著優於單純化療組(411例)。比較不同化療方案,R-CHOP-21與R-CHOEP-21組3年EFS和OS相當,因此對年輕低危初治DLBCL患者推薦6療程的R-CHOP-21方案。
  年輕高危DLBCL對於aaIPI為2~3分的年輕患者目前還沒有公認的治療方案,主要治療策略為利妥昔單抗聯合大劑量或高密集型化療,緩解後進行自體造血幹細胞移植(ASCT)。義大利GIMURELL研究結果顯示,該治療的4年FFS和OS分別為73%和80%,顯著優於歷史對照(44%和54%,P=0.001和0.002),且患者耐受性良好。
  維持治療ECOG4494研究提示,CHOP+利妥昔單抗維持(MR)治療較單純CHOP方案可顯著提高2年FFS(74%對45%,P<0.001),而R-CHOP與R-CHOP+MR兩組間無顯著差異(77%對79%,P=0.81)。因此,利妥昔單抗+化療誘導緩解后的患者可以不接受利妥昔單抗維持治療。
  複發難治DLBCL的治療
  對於複發難治DLBCL的治療策略主要是利妥昔單抗聯合化療誘導緩解後行ASCT。
  前瞻性隨機臨床試驗HOVON證實,對於CD20陽性的複發進展侵襲性淋巴瘤患者(DLBCL患者占89%~91%),R-DHAP治療的客觀緩解率(ORR)為75%,顯著高於單純DHAP組的54%(P=0.01)。中位隨訪24個月,R-DHAP組的EFS和PFS分別為50%和52%,亦顯著優於DHAP組的24%(P<0.001)和31%(P<0.002)。對於擬行ASCT的複發難治患者,誘導化療中加入利妥昔單抗也有益於提高療效。一項回顧性研究表明,22例接受R-DHAP+ASCT的患者2年OS顯著高於歷史對照組(74%對33%,P=0.0424)。
  隨著利妥昔單抗廣泛應用於DLBCL的一線治療,對於利妥昔單抗+化療后複發難治患者的挽救治療成為了目前另一個研究焦點。在GELALNH98-5研究中,接受R-CHOP化療的患者複發后,利妥昔單抗聯合挽救治療並不能改善患者2年生存(P=0.23)。但帕拉喬斯(Palacios)等報告,接受過R-CHOP或R-CHOP樣化療后複發進展的淋巴瘤患者再次接受含利妥昔單抗方案療效較好。
  放療的DLBCL治療地位
  對放療在DLBCL中的作用歷來存有爭議。在利妥昔單抗前時代,SWOG8736研究提示在Ⅰ期或Ⅱ期不伴巨大腫塊的患者中,CHOP聯合受累野放療(IFRT)可減少化療次數,而GELALNH93-1研究則顯示強化療如ACVBP方案優於CHOP+IFRT。ECOG1484研究顯示,8療程CHOP治療達CR后給予IFRT鞏固可改善患者DFS,控制局部癥狀,而GELA93-4研究則表明4療程CHOP后加與不加IFRT無論EFS還是OS均相當。
  引入利妥昔單抗后,SWOG0014研究表明,對於aaIPI=0且不伴有巨大腫塊的早期DLBCL患者,3療程R-CHOP+IFRT的4年OS達92%,與MInT研究療效相仿,因此,美國國立綜合癌症網路(NCCN)2009年指南推薦,對於早期不伴巨大腫塊的患者,給予3療程R-CHOP+IFRT或6~8療程R-CHOP。
  可見,放療可使部分早期DLBCL患者獲益。那麼,哪些患者可從中獲益?塞恩(Sehn)等的研究提示,PET結果可能是早期DLBCL患者是否接受放療的一個預測因素,接受3療程R-CHOP后的患者若PET陰性則無須放療。
  縱隔大B細胞淋巴瘤
  縱隔大B細胞淋巴瘤(PMBCL)為DLBCL的一種特殊亞型,約占DLBCL的6%~10%。回顧性研究表明,增強劑量化療方案(如MACOP-B、VACOP-B)用於PMBCL一線治療優於CHOP或CHOP樣方案。由於PMBCL細胞表達CD20,引入利妥昔單抗能否提高其療效?對此目前沒有明確的結論,但上述幾項利妥昔單抗治療DLBCL的臨床試驗的入組患者中均有PMBCL患者,例如MInT研究中PMBCL患者占入組總數的11%,因此推測利妥昔單抗聯合化療可以進一步提高對PMBCL的療效。鄧利維(Dunleavy)等比較了DA-EPOCH與R-DA-EPOCH對初治PMBCL患者的療效,兩組分別中位隨訪8.6年和3.4年,R-DA-EPOCH組OS達100%,EFS達94%,高於DA-EPOCH組的94%(P=0.1)和64%(P=0.036),研究者認為利妥昔單抗可提高PMBCL療效。
  由於大部分PMBCL患者均伴有縱隔巨大腫塊,單純化療可能不能完全使之消除,因此IFRT曾普遍應用於PMBCL患者。義大利回顧性研究提示,IFRT可能使對化療有效者進一步獲益,但來自英國哥倫比亞的研究結果則顯示鞏固性放療並不能提高生存率。Dunleavy等也認為,在R-DA-EPOCH化療背景下可以不用放療。因此,是否需要對PMBCL患者進行放療,以及哪部分患者需要放療還有待進一步明確。

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